[转帖]肿瘤形成：哪种HIF亚型起决定性作用？

xiaofang 发表于 2008-8-22 14:53:00

肿瘤形成：哪种HIF亚型起决定性作用？
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<img src="http://www.lifeomics.com/image/journal/article?img_id=31986" alt=""/></div> von Hippel-Lindau（VHL）抑癌因子功能缺失激活了低氧诱导因子2α（hypoxia-inducible factor 2α, HIF2α），致使多器官形成高度血管化的肿瘤。 
一直以来，学术界认为von Hippel-Lindau（VHL）抑癌因子功能缺失令低氧诱导因子1 (hypoxia-inducible
factor 1, HIF1）和低氧诱导因子2（HIF2）有机可乘，它们的激活致使多器官形成高度血管化的肿瘤。Rankin等人发表在《原癌基因》（Oncogene）杂志的最新研究表明，HIF2而非HIF1才是这类肿瘤形成的主要诱导因子。 
研究人员们以一种基因改造小鼠作为研究VHL相关肿瘤形成的模型。这种小鼠肝细胞Vhlh基因能够通过Cre-loxP重组而发生条件性失活，从而诱导肝
脏血管瘤的形成。当Hif1a激活受抑制时，这些小鼠血管瘤的形成几乎没有受到任何影响；但是，当Hif2a（又名Epas1）和Vhlh同时缺失时，用
显微镜和肉眼观察这些基因改造小鼠的肝脏，和对照组小鼠相比没有可见的差别，说明HIF2是这种状况下肿瘤形成的必需因子。另外，研究人员通过实时定量
PCR检测了与VHL肿瘤发生相关的一种成血管生长因子——血管内皮生长因子（vascular endothelial growth
factor, Vegf）的表达情况，他们发现只有HIF2的失活能够抑制Vegf的表达，HIF1的失活则不具有这种效应。 
Rankin等人又以Albumin-Cre转基因小鼠为研究对象。这种转基因小鼠敲除了Vhlh和HIF的单个或两个亚型。通过cDNA芯片和基因分析
技术继续研究其它与HIF相关的基因表达变化。他们发现，在其它17种受HIF调节的成血管基因中，有12种在缺失VHLH的肝细胞和同时缺失VHLH
与HIF1
的肝细胞中发生上调。他们同时证实，与HIF1α失活时相比，这种上调在HIF2α失活时会受到更有效的抑制。HIF2的激活与成血管基因Bmp4、
Klf5、Nr2f2、Angpt13、Anxa2及Cdh5的表达上调有关，但现在还不清楚这些基因的上调究竟是通过HIF2的转录调节实现还是因为血
管生成增多而造成。但是，只能在肝脏中观察到HIF2对这些基因表达的调节效应，在其它组织中，这些表达变化与VHL肿瘤并不具有相关性。 
那么，这些在小鼠肝脏中得到的实验结果其通用程度如何呢？总的说来，不同细胞中，不同HIF亚型会对VEGF等成血管因子的表达起决定性作用。在人类
VHL相关成血管细胞瘤的形成过程中，Vegf的mRNA表达水平与HIF2的表达密切相关，而与HIF1的相关性则弱得多。另外，在其它类型的肿瘤中，
HIF2的表达和预后不良也有着密切的联系。因此，我们可以把HIF2作为治疗VHL相关肿瘤的药物作用靶标。 图片来源：IMAGE 原文检索：<a href="http://www.signaling-gateway.org/">http://www.signaling-gateway.org/</a> Sirius/编译 关键词：低氧诱导因子2α；低氧诱导因子1；低氧诱导因子2；血管内皮生长因子 Key words：HIF2α；HIF1；HIF2；Vegf

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