[转帖]蛋白质错误折叠引起的疾病：伴侣蛋白前来营救
<span class="article_title">蛋白质错误折叠引起的疾病：伴侣蛋白前来营救</span><br/><table width="100%" cellspacing="0" cellpadding="0" border="0"><tbody>
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<td align="middle">消息来源：<a href="http://www.lifeomics.com ">www.lifeomics.com
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<div style="padding-right: 10px; float: left; position: relative;"><img src="/image/journal/article?img_id=37460" alt=""/></div>
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<p><font face="Times New Roman"><strong>科学家采用高通量筛选方法，鉴别出两种具有药理学意义的伴侣蛋白，它们可以用于苯丙酮酸尿症（PKU）的治疗。</strong><br/><br/></font></p>
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<p><font face="Times New Roman">蛋白质结构的错误折叠是许多遗传性疾病，例如囊性纤维化病（CF）和苯丙酮尿症（PKU）的发病原因。有助于蛋白质折叠以及/或者可以增加蛋白质天然态稳定性的化合物，可能可以成为新的治疗药物。Pey等人采用高通量筛选技术，鉴定出两个分子，可用于PKU的治疗。<br/></font></p>
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<p><font face="Times New Roman">PKU是一种遗传性代谢障碍类疾病，由于基因突变，从而影响了苯丙氨酸羟化酶（PAH）的正确折叠和翻转，而最终致病。苯丙氨酸羟化酶的作用是将体内的苯丙氨酸转化成酪氨酸。目前的治疗方式，是严格控制所摄入饮食中苯丙氨酸的含量，且这种饮食控制是延续终生的。此外，目前有一些患者在接受天然辅助因子四氢生物蝶呤治疗后，也显示出一定疗效。但该疗法并不适用于所有患者。鉴于饮食治疗所费不菲以及不甚方便等不利因素，寻求一种更为理想的治疗方式便成为患者的共同期待。<br/></font></p>
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<p><font face="Times New Roman">Pey等人对1000种化合物进行了筛选，以找出能让野生型PAH（WT-PAH）在高通量热稳定性测试中保持稳定状态的化合物。结果共找到4种具有明显且可再生效应的化合物（I–IV）。化合物III（3-amino-2-benzyl-7-nitro-4-(2-quinolyl)-1,2-dihydroisoquinolin-1-one）和化合物IV</font><font face="Times New Roman">（5,6-dimethyl-3-(4-methyl-2-pyridinyl)-2-thioxo-2,3-dihydrothienopyrimidin-4(1H)-one）具有与该酶天然态极高的结合亲和力。此外，上述两种化合物还可以使该酶更加稳定、抵御热休克带来的破坏，同时只表现出中等程度的酶活性抑制力。这些发现都预示着上述两种化合物很可能可以作为蛋白伴侣，从而在临床治疗、新药研发中发挥重要作用。<br/></font></p>
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<p><font face="Times New Roman">当WT-PAH 或
PKU相关的基因突变在真核细胞中暂时表达时，采用上述两种化合物中的任意一种，都可以将PAH活性提高一倍。这是由于两类物质都可以增加PAH的合成量，而减少该该酶的降解量。<br/></font></p>
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<p><font face="Times New Roman">最后，研究人员通过体内试验，对两类化合物的药物代谢动力学性质进行了研究。研究者将药物以口服的形式给野生型小鼠服用，两类物质都可以稳定小鼠肝内的PAH，提高PAH活性和蛋白质水平。<br/></font></p>
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<p><font face="Times New Roman">尽管还需要建立患病小鼠模型，以进一步对两类化合物的作用机制和临床疗效进行研究，但是两类化合物理想的药物代谢学特点预示着，两者极有可能在针对PKU治疗的新药研发中担当主角。此外，该研究还向我们说明了高通量筛选技术可以作为寻找潜在的，可用于治疗蛋白质错误折叠相关疾病的药理学蛋白伴侣类物质的有效方法。<br/></font></p>
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<p><font face="Times New Roman">原文检索：<a href="http://www.signaling-gateway.org/update/updates/200809/nrd2671.html">http://www.signaling-gateway.org/update/updates/200809/nrd2671.html</a><br/><br/></font></p>
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<p><font face="Times New Roman">YORK/编译<br/></font></p>
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<p><strong><font face="Times New Roman">背景知识：</font></strong></p>
<p><font face="Times New Roman"><br/>囊性纤维化（cysticfibrosis,
CF）是一种侵犯多脏器的遗传性疾病。主要表现为外分泌腺的功能紊乱、粘液腺增生、分泌液粘稠、汗液氯化钠含量增高。临床上有肺脏、气道、胰腺、肠道、胆道、输精管、子宫颈等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列症状，而以呼吸系统损害最为突出。</font></p>
<p><font face="Times New Roman"><br/>CF是常染色体隐性遗传，相关基因位于染色体7q（长臂）基因组DNA的250000对碱基对上。它编码膜相关蛋白，该蛋白称为囊性纤维化跨膜调节基子（CFTR）。最常见的基因突变，△F508导致CFTR蛋白508位置上的苯丙氨酸残基缺失，并且发生在约70%的等位基因中；另有30%有600种以上较少见的基因突变。CFTR的功能尚未明确，但显然是cAMP调节的氯离子通道的一部分，并且调节着氯、钠跨细胞膜的转运。杂合子无异常的临床症状，但存在上皮细胞膜转运的轻度异常。<br/><br/></font></p></td></tr></tbody></table><br/>
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