信号通路PI3K及其抑制剂的介绍

一、      PI3K综述
PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）是生命活动中最为重要的信号通路之一。PI3K分为3类，目前研究热点主要是1类，它由一个调节亚基和一个催化亚基组成，对生物细胞的分裂，分化和凋亡等有着密切的联系，并与癌细胞的生成和转移也有一定的联系。
二、      PI3K信号通路图

三、      作用机理
相关因子激活受体酪氨酸激酶之后，从而引起受体磷酸化。PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，通常，PI-4,5-二磷酸（PIP2）在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油（DAG）和肌醇-1,4,5-三磷酸。PI3K转移一个磷酸基团 至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移（celltrafficking)，而未磷酸化的则不能。PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖（生长）和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不 然。PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。
四、      PI3K  Inhibitors
BEZ235：BEZ235 (NVP-BEZ235, Dactolisib) ATP竞争性的抑制PI3K和mTOR，对p110α/γ/δ/β和mTOR(p70S6K)均有抑制作用，IC50分别为4 nM/5 nM/7nM/75 nM/6 nM，对ATR也有抑制作用，IC50为21 nM；但对Akt和PDK1抑制作用微弱。Phase 1/2。
GDC-0941：GDC-0941是一种有效的PI3Kα/δ抑制剂，IC50为3 nM，比对p110β(10倍)和p110γ的作用强25倍。
LY294002：LY294002是第一个人工合成的PI3Kα/δ/β的抑制剂，IC50分别为0.5 μM/0.57 μM/0.97 μM，在溶液中比在Wortmannin中稳定，也能够抑制自噬体的形成。