HDAC抑制剂Rocilinostat (ACY-1215)的生物活性实验

综述：
        Rocilinostat (ACY-1215)是一种选择性HDAC6抑制剂， IC50为5 nM，作用于HDAC6比作用于HDAC1/2/3(I型HDACs)选择性高10倍以上，对HDAC8具有微弱的作用活性，对HDAC4/5/7/9/11， Sirtuin1和Sirtuin2具有最低限度的作用活性。Phase 2。
靶点：        HDAC6                  HDAC2          HDAC3         HDAC1         HDAC8       
IC50：        4.7 nM         48 nM           51 nM         58 nM          100 nM

信号通路图：

hdac通路

体外研究：
        ACY-1215是一种异羟肟酸类衍生物。ACY-1215作用于HDAC1, HDAC2, 和 HDAC3 (I型 HDACs)效果分别低12，10, 和 11倍。ACY-1215最低活性作用于(IC50>1μM) HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9, HDAC11, Sirtuin1,和 Sirtuin2,对HDAC8(IC50=0.1μM)具有轻微的作用活性。ACY-1215作用于T细胞毒性的IC50值为2.5μM。ACY-1215作用于骨髓（BM）环境，克服BMSCs和细胞因子赋予的肿瘤细胞生长和存活。ACY-1215与Bortezomib联用，诱导协同抗MM活性。ACY-1215在非常低的剂量时，诱导强有力的α-tubulin乙酰化，只有在较高剂量时，触发组蛋白H3和H4组蛋白赖氨酸的乙酰化，证实其对HDAC6活性的特定抑制效果。

体内研究：
        ACY-1215与Bortezomib 联用，作用于两个浆细胞瘤模型和弥散性MM模型，抑制肿瘤生长，并延长生存，没有显著的不利影响。比单独使用具有更显著的抗MM 活性。ACY-1215易被肿瘤组织吸收。此外，药物不会在肿瘤组织中累积，处理24小时后，血液细胞和肿瘤组织的乙酰化的α-tubulin平行下降。

特征：
        ACY-1215作用于4名健康捐献者的PHA刺激的PBMCs，与pan-HDAC抑制剂SAHA相比，具有更低的细胞毒性。