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一、 FGFR简介
FGFR属于受体型蛋白酪氨酸激酶,该家族主要包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四位成员。FGFR参与调节细胞增殖、凋亡、迁移、新生血管生成等多个过程。由于作用广泛,FGFR及其他RTK在正常情况下受到严格调控。在肿瘤中,如在乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌等,FGFR激活突变或者配体/受体过表达导致其持续激活,不仅与肿瘤的发生、发展、不良预后等密切相关,并且在肿瘤新生血管生成、肿瘤的侵袭与转移等过程中也发挥重要作用。因此,FGFR被公认为是抗肿瘤重要靶点,FGFR小分子抑制剂的研发逐步受到越来越多的关注。
二、 信号通路图
FGFR通路及抑制剂
三、 关于FGFR
综述:
AZD4547是一种新型选择性的FGFR抑制剂,靶向作用于FGFR1/2/3,IC50为0.2 nM/2.5 nM/1.8 nM,对FGFR4, VEGFR2(KDR)具有微弱的作用活性,对IGFR, CDK2和p38几乎没有作用活性。Phase 2/3。
靶点: FGFR1 FGFR3 FGFR2 KDR FGFR4
IC50: 0.2 nM 1.8 nM 2.5 nM 24 nM 165 nM
体外研究:
与 FGFR1-3相比, AZD4547作用于FGFR4,活性微弱,IC50为165 nM。AZD4547 只抑制重组 VEGFR2 (KDR) 激酶活性, IC50为 24 nM,在体外选择性作用于一组多种代表性的人类激酶。
体内研究:
AZD4547按3 mg/kg剂量口服处理携带KMS11肿瘤的小鼠,每天两次,与空白对照组相比,显著抑制53%肿瘤生长,AZD4547 按 12.5 mg/kg剂量每天处理一次,或按 6.25 mg/kg剂量每天处理两次,则完全抑制肿瘤,这与p-FGFR3的药效学调节剂量正相关,且降低 KMS11肿瘤细胞增殖。而且, AZD4547按 12.5 mg/kg剂量口服处理给药FGFR1融合KG1a 移植瘤模型,每天一次,抑制65% 肿瘤生长。在有效剂量水平,AZD4547不表现出抗血管生成的效果。
特征:
AZD4547高选择性作用于 FGFR1-3,比作用于FGFR4选择性高。AZD4547有效作用于野生型和突变型FGFR酪氨酸激酶活性。 |
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