PDE4和TNF-α抑制剂Apremilast的研究进展

一、        生理活性研究
        体外研究：        Apremilast抑制剂PDE4比其他PDE家族的cAMP 或cGMP水解酶更有效。Apremilast作用于多种类型的细胞，具有广泛的抗炎活性，抑制TNF-α,IL-12和IL-23的产量，及NK和角质形成细胞的反应。Apremilast抑制IL-8中酵母多糖诱导的PMN产生，IC50为94 nM。Apremilast 抑制fMLF诱导的PMN CD18 和CD11b表达，IC50分别为390 nM 和 74 nM, 且抑制fMLF诱导的PMN与HUVECs 粘连，IC50 为150 nM。Apremilast 抑制角质形成细胞TNF-α的产生, 通过测量细胞内ATP水平发现Apremilast对角质形成细胞存活力没有影响。

        体内研究：        在有人类微粒体(t1/2>60 min)存在时，Apremilast是稳定的。90%蛋白在人体血浆中结合。口服和静脉给药雌性大鼠，显示Apremilast具有良好的药代动力学，低清除力，适中的容积分布，口服生物利用度为64%。Apremilast在体内处理LPS诱导的TNF-α抑制大鼠模型，检测Apremilast抑制TNF-α的能力，测定ED50为0.03 mg/kg。Apremilast处理另一个LPS诱导的中性粒细胞大鼠模型，ED50为0.3 mg/kg 到 0.9 mg/kg。

二、        信号通路图

Apremilast

三、        临床实验进展
1) 作用机制
        阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂对环单磷酸腺苷(cAMP)特异性。PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加。阿普斯特在银屑病关节炎发挥的治疗作用的特异性机制尚未明确确定。

2) 药代动力学
        吸收：阿普斯特口服时被吸收有绝对生物利用度~73%与血浆峰浓度发生在中位时间(tmax)~2,5小时。与食物同时给药不改变阿普斯特的吸收程度。
        分布：人血浆蛋白结合阿普斯特约68%。平均表观分布容积(Vd)是87 L。
        代谢：在人中口服给药后，阿普斯特是循环中主要成分(45%)其次是无活性代谢物Ｍ12(39%)，一个O-去甲基阿普斯特的葡萄糖醛酸结合物。药物在人中被广泛代谢，在血浆，尿和粪中被鉴定23个代谢物。阿普斯特被细胞色素(CYP)氧化代谢与随后葡萄糖醛酸结合和非-CYP介导水解。在体外，替普司特主要通过CYP3A4和来自CYP1A2和CYP2A6的CYP代谢。
        消除：在健康受试者中阿普斯特的血浆清除率约为10 L/hr，有末端半衰期约6-9小时。口服放射性标记阿普斯特后，在尿和粪中分别回收约58%和39%的放射性，在尿和粪中以阿普斯特回收的放射性剂量分别约3%和7%。