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肺癌新药Ceritinib的研究进展

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bionion 发表于 2014-11-5 14:36:13 | 显示全部楼层 |阅读模式
一、        ALK简介
        Ceritinib是一种用于治疗转移性, ALK阳性非小细胞肺癌患者的间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂,适用于既往采用crizotinib(FDA批准的唯一一种ALK TKI)治疗失败的患者。

        ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现的,因此定名为间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)。随后,在发现非小细胞肺癌中有ALK基因重排之前,在弥漫性大B细胞淋巴瘤和炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)中分别发现了有多种类型的ALK基因重排,至此证明ALK是强力致癌驱动基因。

二、        信号通路图

Ceritinib的作用原理

Ceritinib的作用原理


三、        抑制剂Ceritinib
        体外活性研究:        Ceritinib作用于Ba/F3-NPM-ALK和Karpas290细胞,具有显著的抗增殖活性,IC50分别为26.0 nM 和 22.8 nM,作用于Ba/F3-Tel-InsR 和Ba/F3-WT细胞,IC50分别为319.5 nM 和 2477 nM。

        体内活性研究:        Ceritinib 用于降低形成反应代谢的可能性,在肝微粒体几乎检测不到谷胱甘肽(GSH)加合物的水平(<1%)。LDK378具有相对良好的代谢稳定性,中度抑制CYP3A4(Midazolam底物)和抑制hERG。LDK378处理动物,与肝脏血流量相比,具有低的血浆清除率(小鼠,大鼠,狗和猴),处理小鼠,大鼠,狗和猴的口服生物利用度都在55%以上。LDK378 处理Karpas299 和H2228 大鼠移植瘤模型,抑制肿瘤生长,诱导肿瘤衰退,这种作用具有剂量依赖性,体重没有降低。LDK378处理小鼠,剂量高达100 mg/kg,对胰岛素水平或血浆葡萄糖的利用无影响。
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