BRAF特异性抑制剂Dabrafenib的研究进展

一、        关于B-raf基因
        BRAF是人类最重要的原癌基因之一, 大约8%的人类肿瘤发生BRAF突变。BRAF绝大部分突变形 式为BRAFV600E突变, 主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中。该突变导致下游MEK-ERK信号通路持续激活, 对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要, 是抗黑色素瘤等V600E突变肿瘤的有效作用靶标之一。2011年, 首个BRAFV600E靶向抑制剂威罗菲尼被FDA批准上市, 用于治疗BRAFV600E突变的晚期黑色素瘤患者, 有效延长了患者无进展生存期及总生存期, 取得了突破性的治疗效果, 也是典型的基于基因诊断选择用药的靶向治疗药物。但是耐药性的出现使得药物治疗效果受到限制, 其耐药机制、新药物开发以及预防或延缓耐药的研究成为目前需要解决的关键问题。

二、        信号通路图

b-raf激酶抑制剂

三、        抑制剂Dabrafenib
        药物描述:        Dabrafenib (GSK2118436)是一种突变型BRAFV600特异性抑制剂，IC50为0.8 nM，作用于B-Raf(wt)和c-Raf效果低4和6倍。

        体外研究:        Dabrafenib对B-Raf激酶具有选择性，对B-Raf的活性比其它测试过的91%的激酶高400倍。 Dabrafenib抑制B-RafV600E激酶，导致ERK磷酸化降低和抑制细胞的增值，在特异性编码突变的B-RafV600E的癌细胞中细胞停滞在G1期。

        体内研究:        Dabrafenib（口服）抑制B-RafV600E突变的黑色素瘤（A375P）的生长，在免疫受损小鼠中皮下注射结肠癌（Colo205），Dabrafenib（口服）同样能抑制肿瘤生长。