国内外医药工业技术的发展趋势及特点

国内外医药工业技术的发展趋势及特点

近20年来，分子生物学、生物工程技术、电子计算机技术、信息处理技术、新材料技术及一系列新的化学分离分析技术等得到迅猛发展。医药产业是高度依赖技术创新的产业,科学技术的发展往往极大地改变这一产业的面貌并创造巨大的市场。近年来，在化学药品领域，新兴的组合化学技术和各种新型筛选技术在新药开发中发挥了重要作用，药物新剂型也不断出现；在中药领域，大量引入了现代分离分析技术和各种先进的工程化技术；在生物医学工程领域，由于生物材料技术、人体信息检测技术和信息技术等方面的迅速发展，极大地推动了医疗器械产业的扩大；基因工程技术及细胞工程技术的产业化更使生物技术、药品工业开始向主流产业迈进。此外，信息网络和电子商务的高速发展，将深刻地改变产业组织结构和生产经营方式，医药产业也不例外。总之, 科学技术的高速发展正在给医药产业带来革命性变化,21世纪的医药产业与现在会有很大的不同，如何把握其中的关键，对于保持和提高本省医药产业竞争力可能有决定性的影响。

(一) 化学药物。

1.新药研制。

新药研制是医药企业的生命线。随着人们对药物疗效和安全性的要求不断提高,世界范围内对药品研究与生产的规范化要求(GLP、GCP)日趋严格，创新药物开发难度增大，企业的R&D投入规模越来越大,周期延长。不过,近十年来由于生命科学、化学、信息科学等现代新科技的迅速发展,出现了一系列药物发现的平台技术,使新药创制进入了一个崭新的阶段。

分子生物学、基因工程技术等的发展, 对人体生理机制的认识已经大大深化,在分子水平、细胞水平、组织水平及动物水平上建立了许多新的药理评价模型，而利用计算机自动控制和图像分析处理技术结合摄影、跟踪扫描、显微成像等先进手段，从动物的整体行为到细胞水平进行药理实验的实时监测处理和图像分析, 实施学习记忆、自主活动等行为学计算机监控, 进一步使药理研究手段和方法趋于规范化、标准化。 基因工程和蛋白质工程技术所提供的大量、纯净、改良的蛋白质，促进了酶、受体等蛋白质的三维结构研究,分子模拟、计算机辅助药物设计及“蛋白质-配体”相互作用等理论和技术的发展，开拓了创新药物研究的新领域。以新药碳酸酐酶抑制剂dorzolamide的上市为标志，该领域的研究已开始向实用化的方向迈进。分子水平的筛选模型和庞大的化学物库的建立，促进了筛选方法的改进。高通量筛选以其微型化、自动化、高效率的特点，迅速成为新药创新研究中最为关键的技术之一。“药物基因组学” 开始成为一个探讨药物效应的个体差异与基因多态性的关系的强有力工具。而计算机化学、组合化学、药物发现信息学、高通量药物筛选及生物芯片技术等药物发现工具的互补结合,构成了国际上快速、准确、低成本、高效率地筛选先导化合物的技术平台。基因组学的最新进展不断为药物开发新增大量生物学靶,最新的超高通量筛选技术甚至可一次性对1 536个化合物的生物活性进行筛选,大大加快了新药发现的进程,在一些原先需要药剂学家解决的吸收、溶解度、靶向等问题在药物形成阶段便可解决。现在国际上已兴起一批专业化研究开发药物发现技术的高技术公司,新药研制本身已发展成一个新兴产业。另外,基于生物工程、药物作用新机制、组合化学及高通量筛选等大量新技术的支持,对已有药物和先导化合物的研究不断深入, 模仿性创新药(“me-too”药) 仍受到重视。据报道，1999年世界处方药市场规模突破2 000亿美元，达到2 075亿美元,最大市场的美国较前年增长了16％，而欧洲及日本亦呈现持续的增长。目前各国十分重视针对心脑血管疾病，肿瘤、肝炎和艾滋病等病毒性疾病，骨质疏松和糖尿病等老年疾病，筛选疗效独特、结构新颖、毒副作用较小的先导化合物。

我国在创新药物研制开发上与国际先进水平差距很大,创制药品仅20个品种,其中只有蒿甲醚进入国际市场、二巯基丁二酸钠得到FDA认可。生产的化学药品97%以上是仿制药,其中有一批国际80年代优新产品，如环丙氟哌酸、氟康唑，卡托普利、硝苯地平、阿霉素、雷尼替丁、奥美拉唑等。经过长期的准备和努力,我国在北京和上海基本建立了高通量药物筛选系统，但整体配套和支撑技术仍很不完善。不过, 天然动植物、海洋生物、微生物依然是新药发现的源泉,我国的优势在于具有丰富的生物多样性资源,从传统中药民间药物及海洋生物中作分离筛选先导化合物可大大提高命中率。随着国际知识产权保护压力增大，我国政府通过启动医药创新“1035”工程等加强创新药物研究，并开始取得部分成果,近期内有望完成十个创新药物的开发。另一方面,药物的专利保护有期限性和地域性。对有专利保护的品种，在离专利到期年份前5年即可开始研究，待其一到期即生产上市,也是国际通行做法。在相当长一个时期内, 我国化学药物仍将以仿制药(非专利药、通用名药、专利过期的处方药)为主导。

2.化学原料药生产技术。

从国际上看，世界原料药的生产中心已转至亚洲。中国和印度两个最大的发展中国家将为争夺世界原料药市场展开激烈竞争。印度在布洛芬、卡托普利、新诺明、TMP等品种上目前处于领先地位，头孢菌素类的价格也很具竞争力。中国已成为青霉素和维生素C的出口大国，解热镇痛药如阿司匹林和扑热息痛，某些抗生素如四环素等出口也颇具优势。就全球范围而言，医药市场无论从产值和产量来讲，主要是被美国、英国、瑞士、德国和日本所垄断，但是其大多数拳头产品的专利行将过期,法国、意大利、以色列、加拿大等国的制药公司正紧锣密鼓地准备以物美价廉的非专利名药产品向专利药拥有商们宣战。例如在全球327亿美元的高血压药市场上，多数钙通道阻滞剂和ACE抑制剂的专利都将陆续到期，这两类药物目前约占75％的高血压药市场。据估计，在药物专利期过后，专利拥有商全年将会损失50％的全球销售额。随着大批畅销处方药专利陆续到期, 而且世界各国政府均着手进行医疗体制改革以求抑制医疗费用上涨，仿制药(通用名药、专利过期的处方药)及OTC药获得了较快的增长且市场还将进一步迅速扩大。由此可见, 未来的6～7年对我国的民族制药业而言将是一个新的发展良机，但这也意味着新的技术竞争将在原料药生产工艺水平上展开。

目前化学药物生产新技术的发展方向主要可归纳为生物转化、手性合成和清洁生产,目的在于提高产量降低成本和减少环境污染。采用微生物、酶对化合物进行生物转化生产化学原料药物，是提高原料药产率、降低污染，达到绿色生产水平的重要途径。主要途径是利用基因工程改造微生物用于原料药的生物转化, 关键技术有选育高效菌株、构建基因工程菌、酶的调控分离纯化和固定化等。如维生素B2主要生产厂家有罗氏、巴斯夫和武田,其中日本已改用发酵法生产VB2，罗氏也拟与日本合作全部改用发酵工艺生产,这样可使成本降低50％以上。目前世界上使用的药物中，手性药物占50% 以上。手性药物的构型不同，在生物体内的生理活性、代谢过程和毒性也不相同。应用不对称合成技术，进行手性药物的设计和合成,将上市的外消旋药物转换为高效、低毒副作用的对映体药物,投资少、周期短,是化学药物开发的一个发展方向。通过合成化学(特别是催化技术)、化学工程、化工设备、电子监控和环境保护等多学科合作,实现环境友好的化学药品生产,是本行业的一个重要发展方向,甚至正在成为全球贸易中新的技术壁垒──“绿色壁垒”。

我国所开发的仿制品种处于国际80年代水平，主要出口产品是青霉素工业盐、阿司匹林、扑热息痛、维生素C、盐酸四环素、土霉素碱、氯霉素、链霉素、磺胺类、皮质激素、天然麻黄素、咖啡因、地塞米松等大宗品种,大多数产品生产技术水平低于发达国家，生产成本高、质量低,达到FDA认证的只有少数,也往往达不到美国欧洲药典标准,进不了国际制剂大厂主渠道,价格逐步下滑, 只有少数品种如维生素C、维生素B6、卡托普利、鬼臼乙叉甙(VP16)等在合成工艺上有独到之处,我国湖北广济药业运用基因工程菌生物发酵技术生产维生素B2，是世界上首家能够将此项国际一流技术用于工业化生产的企业。大宗化学原料药的生产技术的高水平竞争最终体现在劳动生产率和成本上。国外大厂不断改进方法,实行自动化生产,甚至用上机器人,以“高投入、低消耗”为追求,而我国原料药生产的主要弊端是重复建设、急功近利,忽视工艺技术的改进而行“低投入、高消耗”之路, 制约了国际市场竞争力。相反,印度从我国购入红霉素中间体,经改进工艺大大提高收率,以一半价抛售将我国挤出了克拉霉素市场。近期印度改进工艺生产的新诺明(SMZ)、布洛芬、TMP、卡托普利、阿替洛尔等又挤掉了我国这种药品的市场份额,甚至作为磺胺类第一大国的中国反向其进口SMZ,其出口青霉素盐、合成麻黄素等也已对我国构成重要威胁。我国另一个突出问题是,以化工产品为起始原料合成的中间体发展不快，大部分需要进口,以致许多原料药的生产成本偏高,制约了国际市场竞争力。例如,半合抗青霉素系列是量大面广的一类医药中间体产品, 我国是青霉素出口大国,头孢菌素C的发酵亦近国际水平,但因未掌握酶的制造技术，以致 6-APA，7-ACA反需进口, 而且生产6-APA 的企业所用的固定化酶亦依赖进口。又如,哌嗪类我国每年约需2 500吨,因国内生产工艺落后，污染大，每年仅能生产200吨左右，以致供不应求。我国皮质激素的产量占世界1/3强，仅次于美国，居世界第二，然而我国的产品结构落后,国外从我国进口廉价的氢化可的松、氢化泼尼松等低档产品，深加工做成高附加值产品反过来高价销售给中国，从中获取高额利润。另外,值得注意的是,大型化工公司是大宗化学原料药生产的重要力量, 如德国BASF就是从原油开始生产各种化学原料药的,而我国对生产维生素A、维生素E、维生素B6、扑热息痛等拥有原料、技术优势的大型化工企业特别是石化企业,却无所作为。目前国内主攻重点有:利用生物技术改造传统技术(如青霉素类和甾体药物);利用拆分技术和手性合成技术生产对映体药物或手性中间体;利用化工原料大规模生产大宗原料药的关键技术。

主导我国原料药生产的是一批老牌生产基地,分布在东北、浙江、江苏、山东、河北、上海、四川、河南等省市,如华北药、石家庄集团、哈药和鲁抗为中国青霉素生产巨头, 华北药、石药、东总、上海三维和江山制药为我国Vc生产精英企业。本省原料药生产较薄弱,不是我省医药工业的主体,但部分领域具有一定优势。一些采用生物技术生产的药品,如肌苷、氨基酸系列、葡萄糖、红霉素,特别是头孢类抗生素及中间体,技术上处于全国比较领先的地位,产量也占相当比重。从未来着眼,广东石化工业基础甚好,可考虑向大规模生产化学原料药发展。

(二) 药物制剂。

制剂是显现药物疗效的最终形式，化学药物、中成药、天然药物、海洋药物、生物技术制品等不同领域的新产品最后都必须落实到制剂上。

提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，历来是开发新制剂品种的一个重要方面。如滴剂、混悬液体制剂适合儿童、老年人和吞咽困难的患者服用，果味咀嚼片剂符合儿童的特点，药膜、栓剂适合妇女的生理特点。五官科专用制剂可采用牙线、毫微粒、口胶剂、眼胶剂等。儿童、老年人、肝肾功能障碍的患者在剂量上不同于正常的成年人，可研制不同规格的制剂满足市场的需求。具有治疗特色的制剂如速溶、速效制剂,除分散片外，还有多种剂型,如含水溶性药物的软胶囊和滴剂、可溶性包合物制剂、固体分散物制剂、可溶性片等。以发挥协同作用、减少副作用为原则,研制复方制剂(特别是OTC药物)也是国外制剂行业的重要方向。

近年来，药剂学已进入了药物传输系统(DDS)时代,制剂技术向具有主动控制药物作用大小、时间和部位的方向发展,药物新剂型、新工艺、新辅料不断涌现。新型的给药系统，如口服缓释给药系统、口服控释给药系统、透皮给药系统、靶向给药系统、应答式释药系统、黏膜给药系统等，取得了重大进展。这些新型给药系统必须以高技术、新装备、新材料为支撑,如在微粒、微丸制备中的挤出滚圆装置和振动喷射技术，包衣中的流化床装置和聚合物水分散体包衣技术、热熔融包衣技术，固体药物超微粉碎的纳米技术，毫微粒药物载体制备中的乳化聚合技术、界面聚合技术等。此外,国外专业药用赋形剂生产厂商提供上万种规格品种的药用辅料,以供药物制剂厂用于提高复杂分子的吸收作用，实现或改进产品的稳定性、生物利用度、患者可接受性，并且有助于产品鉴定。有关新剂型开发的发展动向简述如下:

1.对非注射给药剂型的要求增加，尤其是安全的、无损伤性的口服给药途径和经皮给药途径剂型的研究倍受重视, 鼻腔与肺部吸入给药系统也有所发展。许多作用强的药物、半衰期很短或很长的药物、抗生素药物、成瘾性药物均制成缓释制剂以适应特殊医疗应用。发展1天1次给药的缓释及控释品种、复方缓释及控释制剂、液体缓释及控释制剂是今后的重要趋势。在口服缓释及控释制剂方面, 技术及质量的要求也不断提高, 即从仅要求平稳血药浓度发展到以提高病人在疾病状态下的药效为目标, 甚至包括了对经济学、方便用药和制定剂量方案等方面的综合考虑。

2.注射给药剂型深入发展。如:近年来已臻成熟的乳剂生产工艺和乳剂辅料为含药脂肪乳(如依托米酯、异丙酚、棕榈酸地塞米松脂质乳剂)的开发生产创造了条件; 各种抗癌药物等的静脉注射用脂质体均有研究，上市的有阿霉素、两性霉素、柔红霉素等, 采用挤出冻干设备生产以及采用空白脂质体包合是发展脂质体的重要工艺改进; 发展注射用微球制剂的主要目的是为了达到缓释、长效的效果, 正在研究的有皮下注射的生长激素释放因子(GRF)毫微球、利福平聚乳酸微球等。

3.随着生物大分子药物品种迅速增加，多肽与蛋白质给药系统, 特别是口服系统成为热点。如胰岛素正在被开发为肠溶衣胶囊或微丸,穿透肠黏膜微球和毫微球,口服微乳、复乳和脂质体, 口腔黏膜贴片等口服新剂型,以及肺部干粉吸入剂,为此多种促渗剂和酶抑制剂得到应用; 一种流感活疫苗、神经生长因子等正被开发为鼻腔喷雾给药系统; 各种类型疫苗控释微球或其他微粒制剂也正在研究。

4.医学生物技术开始与药剂学融合。如脂质体和其他微粒已是常用基因治疗载体系统。生物芯片正在成为药物制剂的重要组件,通过生物芯片、电脑芯片和微传输系统的完善结合，可望实现生物传感、信息控制和反馈、药物传输的一体化。

5.制剂处方及工艺设计趋于程序化、标准化。随着辅料的标准化和制药设备的计算机化，随着药物传输系统设计理论和技术的进一步成熟,制剂处方及工艺将逐步实现人工智能系统控制，届时大部分剂型和制剂将实现程序设计。

我国药物制剂剂型、品种单调,而且原料药生产还相对落后。同一品种原料药常制成不同给药途径、不同剂型、同一剂型多种规格,但我国原料药与原料制剂品种比仅为1∶3，且研制开发以片剂、胶囊、注射剂等经典剂型为主,新剂型工业化应用仍相当落后, 较先进的工艺技术、药用辅料、制药设备均依赖进口。药物制剂水平的提高必须通过技术、辅料和设备同步化配套提高来实现, 而国产制药工程装备工业发展滞后,现有药厂生产装备大部分是国外淘汰或即将换代的产品，先进制药设备主要依赖进口,特别是作为新剂型依托的国产辅料品种少,质量不过关。因而目前我国药物制剂缺乏国际竞争力(只占出口额10%),在国内市场上也大受进口药品冲击。

我省中西制剂生产规模、技术装备、产品档次、整体实力均居全国前列，特别是中成药工业最具优势, 产量全国第一（占全国15%以上）。药物制剂中，主要剂型如胶囊、片剂、水剂、大输液、粉针，中成药以水丸、片剂、颗粒剂、胶囊、口服液、糖浆、煎膏、散剂占有优势；GMP改造进展较快;缓控释制剂研究也有一定基础。但是,目前除有少数口服缓释制剂品种外,先进剂型仍很缺乏,也不成规模,而在制药工程装备、药用包装材料、辅料工业等领域，本省规模很小，落后于全国先进水平。

(三) 生物药品。

生物药品主要包括菌苗、疫苗、毒素、类毒素、血清、血液制品、免疫制剂、细胞因子、抗原、单克隆抗体及基因工程产品(DNA重组产品、体外诊断试剂)等,目前主要可分为基因工程药物、生物疫苗和生物诊断试剂三大类。以基因工程技术为代表的现代新技术、新方法的迅速发展，使生物技术药物异军突起，成为最具发展潜力的产业。全球生物技术药品市场1996年为127亿美元，1997年约为146亿美元（增长15%）。如果保持目前的增长速度，2000年市场总销售额可能超过200亿美元，并将出现100种现代生物技术药品。在主要产品种类中，国际市场销售最好的基因工程药物有促红细胞生长素（EPO）、G－CSF、白介素、干扰素（α、β、γ）、胰岛素、T－PA等，还有细胞因子、受体类药物、凝血因子等，疫苗以乙肝病毒疫苗为主，此外还有用于检测诊断的PCR技术的试剂、克隆用的探针等实验用品。

美国是现代生物技术的发源地，又是应用现代生物技术研制新型药物的第一个国家。多数基因工程药物都首创于美国。自1971年第一家生物制药公司Cetus公司在美国成立开始试生产生物药品至今，已有1 300多家生物技术公司（占全世界生物技术公司的1/3），生物技术市场资本总额超过400亿美元，年研究经费达50亿美元以上。正式投放市场的生物工程药物40多个，已成功地创造出35个重要的治疗药物，并广泛应用于治疗癌症、多发性硬化症、贫血、发育不良、糖尿病、肝炎、心力衰竭、血友病、囊性纤维变性及一些罕见的遗传性疾病。另外有300多个品种进入临床实验或待批阶段。1995年生物药品市场销售额约为48亿美元，1997年超过60亿美元，年增长率达20%以上。除美国外，欧洲和日本也是生物技术类药品开发及市场竞争的主要力量，在投资强度及政策上并不落后于美国，英、法、德、俄等国在开发研制和生产生物药品方面也成绩斐然，在生物技术的某些领域甚至赶上并超过美国,特别是日本更能够结合本国的实际，在新药开发、评审等政策上具有更大的灵活性，而非一味跟随FDA。新加坡政府最近宣布划出一块科技园区并耗巨资建设用于吸引世界几家大的生物医药公司落户其中，韩国、中国台湾在该方面也雄心勃勃。

在过去5年中，人类基因组计划的超速进展、克隆羊的诞生及干细胞技术的应用已经使国际生物医药进入一个革命性的发展阶段，带动了整个行业的迅猛发展。生物医药作为发达国家最重要的战略竞争领域之一，其产业化的进程也高速向前。1980年，生物技术类药品的国际销售几乎为零；但到1998年，仅美国的生物技术类药物销售已达110.8亿元。专家普遍预测基因组计划及其他新技术的发展将给医药领域带来巨大的商机：在未来10年中，药学基因组学技术、蛋白质工程、基因治疗和糖类治疗剂等将成为世界医药生物技术研究发展的热点,全球生物医药的销售额在未来10年中将超过1 000亿美元。

目前,在欧美市场上，针对现有的重组药物进行分子改造的某些第二代基因药物已经上市，如重组新钠素、胞内多肽等；另外，重组细胞因子融合蛋白、人源单克隆抗体、细胞因子、反义核酸等已有实质性进展,采用克隆技术开发以干细胞为基础的再生药物,利用血管发生抑制因子治癌，用生长激素血管发生疗法治疗心脏缺血,艾滋病疫苗的研究开发引起重视。同时,来自生物体的基本生化成分的多肽与蛋白质类、酶类、多糖类等生化药物依然方兴未艾,而且由于多肽及蛋白类生物药物具有稳定性差、体内半衰期短、不易通过生物膜等特点,采用缓释和控释技术开发新的剂型以改善生物药物的疗效受到进一步重视。将药物基因转入牛、羊等动物或番茄等植物中表达，从动物乳汁或植物果实中获得高价值的药用蛋白，是生物技术产品生产的一条崭新途径。随着体细胞和胚胎细胞克隆技术的成熟，利用这种转基因动植物生物反应器生产药用蛋白质已有成功先例，今后会有更大发展。特别值得关注的前沿方向有:

(1) 人类基因组研究: 人类基因组测序掀起了新一轮竞争高潮, 可望提前于2001年完成人基因组全DNA顺序的测定,基因组研究进入功能基因组时代。蛋白质基因组学研究基因的功能，将提供许多新的药物靶点；药物基因组学研究基因的多态性，将把用药个体化推向一个崭新的高度。功能基因组时代的研究面临庞大的数据处理工作，生物信息学的发展将起到至关重要的作用。现这一领域已成为大批国际医药企业及投资者的投资热点。

(2) 基因治疗研究: 基因治疗为目前尚无理想治疗的大部分遗传病、重要病毒性传染病（如肝炎、艾滋病等）、恶性肿瘤等的治疗开辟了广阔前景。国外临床研究表明，目前只对ADA缺损症疗效显著，而作为对糖尿病、血友病和囊性纤维化（CF）的补充治疗有一定疗效。因人类基因组的运转机制和疾病的分子机理尚未充分了解,目前这一领域尚存在巨大风险。这一领域的关键技术是基因工程高效表达载体及相关技术,因为基因治疗的开展需要有高效的基因工程表达载体作为支撑, 从而达到基因靶向输导和时空调控的目的。

(3) 生物芯片开发:生物芯片为分析核酸以及蛋白质、细胞、组织等提供了一个高科技平台，被誉为21世纪生命科学的支撑技术。如全功能缩微芯片实验室可实现诊断过程全自动化, 生物芯片技术与组合化学相结合可为新药研制提供超高通量筛选平台技术，生物芯片与药物制剂结合还可直接用于治疗。用生物芯片制作的微缩分析仪将广泛地应用于分子生物学、医学基础研究、临床诊断治疗、新药开发、司法鉴定、食品卫生监督、生物武器战争等领域。据估计, 到2001年，全球生物芯片市场即可达到170亿美元。目前，美、欧、日均投入巨资角逐,美国最近设立的10亿美元的“纳米技术发展计划”也以之作为主要突破目标之一。这一领域的关键技术在于具有自主知识的芯片设计和批量制备技术、检测设备和数据处理软件。

我国医药生物技术有明显进展, 生物技术药产业已具雏形。从“863计划”开始重点支持生物技术领域的发展, 逐步缩短了与先进国家的差距，产品从无到有，基本上做到了国外有的我们也有。我国研制的哺乳动物细胞的乙肝疫苗1992年已批准上市,现有多种基因工程疫苗进入临床试验;外用人基因工程a1b型干扰素、注射用人基因工程alb型干扰素、注射用基因工程a2a型干扰素、基因工程白介素2、基因工程人r干扰素等已上市。最近我国拥有自主知识产权的一类生物技术新药“注射用重组链激酶”获批准, 还有重组凝乳酶等40多种基因工程新药正在进行开发,究,部分产品如国产干扰素α的销售市场占有率已超过了进口产品,我国首创的一种新型重组人γ干扰素已具备向国外转让技术和承包工程的能力。应用单克隆抗体已有生产，以单抗为基本技术的导向药物和基因治疗产品也已进入临床, B型血友病基因治疗已初步获得临床疗效，遗传病的基因诊断技术达到国际先进水平。我国以北京和上海为中心，协作开展基因组学和转基因动物乳腺反应器等方面的研究也取得较大进展。此外，清华大学为我国生物芯片研发的龙头单位,西安在此领域也具有较强实力。1998年初，全国已有200多个专业从事生物医药研究开发和生产的单位。北京、上海及广东医药生物技术产业的水平、规模暂属国内领先,浙江(如杭州九源)、吉林(如长春高新)、山东(如东阿阿胶)、辽宁(如沈阳三生)、江苏也发展较快。1997年，我国生物医药的产值达到125亿元，占整个医药工业的89％。1999年1月11日，国家新药研究与开发协调小组会议上提出的“生物医药工程产业行动纲要”中指出：大力培育生物医药工程产业，使之保持15%～20％的增长率，到2005年工业总产值达到400亿～500亿元，到2015年总产值1 100亿～1 300亿元。这说明我国生物医药工业处于起步阶段，但正进入一个快速发展的时期，将成为医药产业中增长最快的部分。不过，迄今为止我国生产生物技术药仍以跟踪国际上市品种为主，主要品种为基因工程干扰素、促红细胞生成素、集落刺激因子、人重组生长激素、基因工程乙肝疫苗,品种重复上马(如EPO有10多家，CM－CSF有10家),科研资金投入严重不足（1998年整个行业投资才40多亿元，仅相当于美国生物医药公司开发一种新药的投入）,在制剂品种研制方面也较落后。下游工程技术是我国生物工程制药的薄弱环节，又很难从国外的文献中找到或从国外引进（因属保密技术），均有待加强开发。可虑的还有全国生产基因工程药物的公司总销售额不及美国或日本一家中等公司的年产值,企业规模过小，无法形成规模经济参与国际竞争。

我省现有专业开发、生产单位20多家。珠江三角洲是我国生物技术医药产业化的发祥地,有深圳科兴、康泰、广东天普、珠海丽珠、东大等一批跻身国内前列的大型生物工程企业，并能生产a1b干扰素、碱性成纤维细胞生长因子、尿激酶、胰蛋白酶抑制剂等生物工程药，拥有国内甚至国际上最先进的生产设备和检测仪器，其产业化规模在国内绝无仅有，其中a1b干扰素和乙肝疫苗市场占有率均为40%以上。一些新的企业，如广东燕塘生物化学药业有限公司等也积极开创了新的品种和市场领域，发展势头也很好；最近深圳华生元基因工程发展有限公司又开发外用重组人表皮生长因子(hEGF)衍生物喷剂“依济复”获国家一类新药证书。暨南大学、中山大学、第一军医大学、中山医科大学等研究单位在生物药品研发领域具有较好的基础。目前主要的问题是:企业投入大，生产条件好，但产品开发决策性差、技术支持环境差、自主创新能力差,部分生物工程企业竞争力衰退, 如珠海恒通、珠海亚利、三九和丽珠医药集团;省内新产品产业化渠道不畅,生物技术药品的创新种类少、高品位品种少;投资结构和融资机制落后,一些企业将生物技术药的投入视为“短、平、快”的项目，造成后续投入大大减弱，从而陷入恶性循环;研究基地的数量及规模与上海、北京比较差距较大，缺乏国家级的新药筛选及中试基地,研究、开发的技术平台优势尚未形成，技术、品种依赖外省的局面仍未彻底改变。

(四) 医疗器械。

医疗器械是疾病预防、诊断、治疗和康复所必不可少的工具。生物医学工程产品是比医疗器械更为广泛的概念，包括医院使用的各种物品(如一次性用品、卫生材料、人造器官等)以及家庭、个人使用的医疗保健器具等,其针对的市场已从医院延伸到社会、家庭和个人，从体外延伸到体内。

全球医疗器械工业稳步增长, 医疗器械及生物医学工程产品领域不断扩展，在发达国家中与药品份额之比已超过1∶2。全球医疗器械销售额1975～1990年的15年间平均年增长10％，1995年已突破1 000亿美元，1999年达到1 570亿美元，其中美国占42%(增长7%),欧盟占27%(增长6%),日本占14%(增长4%),加拿大、巴西各占2%,中国占1?5%(增长15%)。医疗器械强国目前仍是美国、日本、德国和英国等发达国家，全世界医疗器械产品销售额中美国占了近一半，美国、欧洲和日本合计占83％。医疗器械工业作为一种高新技术产业，涉及生物技术、机电、物理、光学和计算机等许多学科的尖端技术，在相当大程度上体现了一个国家的科技水平和综合国力。如美国是世界上最大的医疗器械生产、使用、出口国,1996年，美国医疗器械行业产品开发投资率占总销售额的比例为8%,远远超过其他的高技术领域(电器、电子计算机工业5.4％, 航空航天工业4.1％, 化学工业仅为3.8％) 。又如德国西门子股份公司是世界电气与电子工业第六大企业，其医疗器械部分拥有2.4万名员工，在10个国家设有23个医疗器械厂、生产7 500多种器械，每年投入2 000名研究人员和大量资金进行科研和开发，在世界医疗器械工业中占有不可忽视的一席。

应用先进的数字化信息处理技术是医疗设备发展的主要特点。如: 影像诊断学和介入放射学相结合已发展成一门诊断与治疗兼备的新的临床医学学科──医学影像学。在本世纪末，影像诊断新技术如MRI和CT的软、硬件向广深发展,体积扫描、快速图像重建及血管造影进一步应用,未来PET/SPECT和MRI波谱分析、超高速成像及其综合应用的进展,还将推动功能成像(如灌注、扩散和代谢成像)的发展,而由于影像诊断技术的发展,实时和立体成像引导下介入治疗将有长足进展;同时,近年来由于DICOM(医学数字化图像传输系统)3.0标准的制定,有关远程放射诊断(会诊)系统及小型PACS进展迅速,基于网络的所谓“无胶片放射学”体系在国外已成规模。基于数字化技术、软件技术、生物技术、新材料等新技术的应用及集成，大量精巧、高效能的医疗器械被开发出来,涉及化验分析、保健理疗、激光治疗、医用光学等广阔的领域,例如国外内窥镜技术等无创性检测装置发展很快,最近英国已经研制出胶囊式胃肠内窥镜,其组件包括微型摄像机、光源和信号发生器;美国加州CYGNUS公司最近研制出一种手表式血糖测量仪,售价约300美元,可一天多次以无伤害形式测量糖尿病患者血糖水平。如果从比医疗器械更广义的生物医学工程的观念看,仅生物医学材料(如心脏起搏器、人工晶体、人工骨关节等用于诊断、治疗、修复或更换人体组织或器官的一类功能材料)一项已是一大产业,1997年仅美国市场规模已超过1000亿美元,而组织工程应用活体组织细胞与非生命材料结合形成人体器官,是生物医学材料的前沿,已成为国际研发热点。

90年代以后，全国医疗器械行业发展很快,现有医疗器械注册生产单位5700余家(其中专业生产厂商3000多家,三资企业400多家)，从业人员15人,能够生产47个大类，3000多个品种的11000种规格的医疗器械产品，1999年产值达到320亿元, 年增长率达15%。我国医疗器械工业销售额小(在全球市场仅占1.5%), 技术档次以低、中档产品为主, 数字化技术、可靠性技术、内窥镜加工等方面一些关键技术未解决,市场占有率不高（在本国市场也不到1/3），产品品种少（仅有1万多种产品规格, 而美国医疗器械产品规格达10万余种）。我国缺乏具有强劲竞争能力的驰名国际品牌和企业，出口的医疗器械产品科技含量不高，以传统医疗器械为主,总体价格水平较低,市场主要在发展中国家,仅以劳动密集型一次性产品，例如注射器、乳胶产品、简单的检测器械如体温计、血压计等占有竞争优势。据专家估计整体水平与国外差距为20年左右。然而,我国医疗器械工业产值正以大大超过发达国家和亚洲地区的速度增长，有一些国产品种达到较高水平，如磁共振成像装置、彩色多普勒B超、遥控后装机、X刀、医学图像存储与管理系统、PET等已接近国际同类产品水平，伽玛刀已处于国际领先水平，而且率先实现中子刀和超声聚焦刀的商业化,此外在生物医学材料及组织工程领域也建立了一些基础。

目前，我省医疗器械门类较齐全,科研生产基础较好，居全国首位。全省有较具规模的医疗器械生产企业83家，医疗器械研究单位7家，其中专业研究所2家，全省能生产38个门类、500个品种，近1000个规格的医疗器械产品。1997年医疗器械工业总产值已达到21.05亿元。全省初步形成了深圳、揭阳、珠海等大型精密医疗器械生产基地、汕头医用超声仪器生产基地、广州科研开发基地。在全国率先成功实现MRI、彩色多普勒B超、医学图像存储与管理系统、PET的产业化, 一批精密医疗仪器在全国占有优势，如磁共振成像装置，几乎占有我国全部国产机市场；医用直线加速器在国产机占有率达50%左右；医用超声诊断仪器在国内市场占有率达50%左右，出口量居全国同行业首位；监护仪器占国内市场40%；近距离遥控后装机在国内市场占有绝大部分份额；伽玛刀技术已处于国际领先水平并出口美国。此外，我省家庭医疗保健产品年产值达5亿元以上,占全省医疗器械年产值的1/4, 并涌现出天年公司、日宝来福公司、深圳周林公司等年产值超亿元的企业。

我省医疗器械高技术水平的产品不多,而且品种门类相当有限，有相当一部分产品的技术水平与国内先进水平相比尚有一定差距，如手术器械、消毒设备、医用光学、卫生材料、医用X线机，医用生化分析仪等。另外,虽已有一些产品开始跨出国门，如B超、助听器、齿科材料等，但尚未形成气候与规模,产品主要市场仍在国内。相比之下,江苏、山东在出口方面比广东有竞争优势, 医疗器械老牌大省市上海、浙江的产品在国内市场适销对路,产销率高于广东,发展势头很好,而广东较有优势的医学影像装置及大型精密设备受到进口产品的巨大竞争压力,在加入WTO后进口关税从11%降到5%～6%,冲击更甚。纵观市场发展大势，一方面随着卫生事业的长足发展和临床应用的扩大,尖端精密医疗仪器设备保持旺盛的需求,而且这一领域附加值高,始终是医疗器械工业的重心,必须知难而进,勇于参与国际市场的大竞争；另一方面,我国家庭保健工程产品才刚起步，12亿人口，3亿个家庭，本是一个无与伦比的大市场,亟待深入开拓。因此,我省应以医学影像装置和家庭保健工程产品为发展重点,同时拓宽思路，树立大医疗器械观念，增加门类与品种，把用户从医院延伸到社会、家庭和个人，从体外延伸到体内, 以求形成新的市场，新的经济增长点。

(五) 天然药物。

天然药物和保健功能食品在世界范围内持续升温。1998年，世界药品市场总销售额已达301.0亿美元，而国际市场药用植物及其制成品每年成交额达300亿美元，并且以10%以上的年增长速度加速增长，明显高于化学药品。据有关国际组织预测，国际植物药市场将快速增长至1 000亿美元的销售规模，美国等发达国家增长尤为迅速。世界营养补充剂市场的年增幅比全球OTC市场高出一个百分点。以出厂价计算，1998年世界营养补充剂市场价格约140亿美元，相当于该年度国际OTC市场规模的1/3，86％的份额属于全球7个主要国家，仅日本的市场占有率就高达46％，接下来依次是美国(29％)、德国(4％)、英国(3％)、法国(2％)、意大利(2％)、西班牙(1％)。这类绝大部分可口服的营养补充剂制品,能改善和增加营养成分，具有强身健体功能。种类包括维生素，矿物质，代谢因子(如α－硫辛酸、辅酶Q10)，营养油(如月见草油，鱼油)，草药(如人参、银杏、大蒜、贯叶金丝桃、紫锥菊、北美黄连、锯齿棕、麻黄、芦荟、车前、刺五加、猫爪、黄芪、鼠李、辣椒、黑果越桔、缬草、大果越桔、当归、葡萄籽提取物、报春花、生姜、水飞蓟)，其他天然品(如蜂蜜、鱼软骨)。国际上在植物营养制剂开发方面的经验对开发外向型中药产品很值得借鉴。例如，美国Nature?s Boundy公司1998年推出一种产品，将绿茶萃取物、大蒜、人参和维生素、矿物质组合在一起，称之为复合制剂，商品名Radiance，迎合了不同性别、不同层次人们的进补需要;韩国新世代制药株式会社生产的“加维福满参精”软胶囊,由标准化高丽人参皂甙及多种维生素、无机盐、卵磷脂组成,用于补气强身、明目益智、改善心肺功能,已在我国作为进口中药注册上市。关于天然药物的发展,最值得关注的是以下两大领域:

1. 现代中药开发。

中草药日益受到重视,欧美国家近年对中药产品的态度已明显转变，中药进军国际市场有着广阔的前景。美国从90年代开始拨出巨款，专门用于“非常规”医药研究开发，并将重点放在中医药方面，如美国1991年在斯坦福大学成立了“中药科学研究中心”，专门进行中药的研究与开发。国家癌症研究所从雷公藤中分离到抗癌物质——雷公藤羟内脂；从西藏鬼臼中分离到鬼臼毒素甙；此外该所与鲍恩特公司经过20年的努力，从太平洋紫杉中提取紫杉醇，用于治疗卵巢癌、肺癌等获得成功；一些学者从2万余种植物中寻找抗癌药活性物质，如对豆科和中国槐树中存在的植物凝集素进行了广泛的研究，证实利用植物凝集素激活的肿瘤患者自身淋巴细胞对肿瘤进行重新注射，有良好的抑癌作用；从刀豆中提出糖蛋白——刀豆素能促进肿瘤逆转，以及从香菇和茯苓中提取多糖类等，显示有较好的抗肿瘤作用。一些制药公司通过各种渠道向我国购买单味药材的提取物粗品，然后进行精制分离、提纯、有效成分的结构测定、药理筛选等，不少工作已取得很好的成绩。但是，目前国际植物药市场占主导地位的是欧洲草药制剂和日本及韩国的汉方药制剂。我国台湾省的中药浓缩制剂在国际市场上也已占有相当份额，香港地区正在加入中药市场竞争。在有或无传统经验或理论的条件下，国外在发展植物药及其制剂方面，分别走出了产业化发展的不同成功之路。主要是两个典型：一个以日本为代表,主要特点是专注经典方剂生产改进和质量控制，利用“标准汤剂”作质量对照和两种以上有效成分含测，韩国基本上也采取这一路线。这一模式的根本缺陷在于制约新药创新,此外中医理论内涵不足,可导致“小柴胡汤毒害事件”等后果。不过其对药材原料和生产过程的控制可作为中药规范化的借鉴。另一个以欧洲(德国、法国)为代表,主要特点是以单味（或极少数药味）提取物制剂为主，以现代药理和生产工艺为基础，一般纯化程度较高(有效化学部位),利用标准物质或“标准提取物”进行质量控制。其缺点是未体现传统复方优势、开发和生产成本较高。按这一模式开发出来的植物药,随着药理药化研究的深入,组方和生产工艺不断完善,应用范围也不断扩展,具有较大的创新余地。这些发展经验很值得我国中药产业界认真思考和学习借鉴,但在整体研究水平和产业规模上,中国仍然在中药产业发展中占有主体地位,中药工业的未来发展走向取决于我国中药现代化的进程。中药产业是我国医药产业独有的特色和优势领域。中药制药业，特别是中成药工业，是改革开放以来国民经济发展最快的行业之一，已初步形成了具有相当规模、门类较齐全的产业体系。据统计，到1997年，全国有1 051家中药生产企业，还有生产中药的西药厂及军队、农垦等系统的药厂约1 000家，保健品厂2 000～3 000家。目前，全国以中药为原料的工业产值约为800亿～1 000亿元，年产值和销售额均超过1亿元的中成药品种有30多个，年产值超亿元的企业或集团有10多个，有的企业集团正向年销售额50亿元的目标迈进，已经形成了一批中药骨干企业和市场龙头品种。中药工业技术和生产设备整体上水平已有较大提高，基本消除了简易厂房、手工切制、敞口煎煮、明火直取等落后的传统生产方式，正在向国际先进水平靠拢，有的企业还引进国外先进的生产线及各种检测设备，甚至开始实行计算机全面管理，部分企业的生产车间已通过国家GMP认证。中药新药的研制开发已有较大发展。1985年，国家实行新药审批制度。至1998年7月，已有940个中药新药品种（含新药材）获得批准，其中一类新药113个、二类新药43个、三类新药365个。中成药剂型已从传统的丸、散、膏、丹扩展到包括片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、气雾剂、注射剂等的40多种现代制剂,而且最近我国“复方丹参滴丸” 、“杏灵颗粒”两个中药品种通过美国FDA的IND许可。中药科技发展取得长足进步，建立了一批重点科研基地，形成了一支研究开发和工程技术队伍，取得了一批技术创新成果。现已建立的“国家中药制药工程技术研究中心”、 “国家中成药工程技术研究中心”、 “国家中药工程工艺装备工业性试验基地”、“国家中药现代化工程技术研究中心”、 “国家天然药物工程技术研究中心”和国家GCP中心、国家GLP重点试验室等国家级研究基地，中药材GMP规范化种植基地也已开始建设。一些先进的生产与检测技术已在中药工业中广泛应用，如低压浓缩、喷雾干燥、薄层扫描、高效液相色谱等，而超临界二氧化碳萃取、大孔树脂吸附分离、超滤技术、控释缓释制剂技术等在中药制药中的应用也建立了较好的研究基础。目前，中成药工业是我国工业经济中效益最好的产业领域之一，在医药市场中占有约1/5的份额。随着我国社会经济的发展和进入WTO的临近，中药在我国医药经济中的战略地位将进一步加强，而且国际市场需求也日益增长。

中药产业存在的主要问题是：中药生产企业数量多，规模普遍偏小，产业集中度低；中药材原料作为农贸产品生产，缺乏规范化，质量不稳定，附加值低；中药工业技术结构和产品结构落后，制药工程技术与国际医药制造业特别是天然药物业相比仍有较大差距，中药制药装备、辅料等配套产业极为薄弱，中药制剂产品低水平重复现象严重，技术含量和产品质量不理想，形成过度竞争。我国现有的中成药有35大类、43种剂型共5 000余种，包括许多名优中成药，在药效评价、生产工艺、质量标准、制剂技术、临床规范化研究等方面仍然相对滞后,高效、速效、长效，副作用少，体积小，单剂量小以及贮存、携带、服用方便的优质品种寥寥无几。更突出的问题是国际竞争力低下, 我国中药产品仅占有3%左右的国际市场份额，与我国作为中药发源地和最大的生产国地位极不相称，而且中药出口产品中一直以药材为主，附加值低，价格趋于下降。值得注意的是欧洲、日本等生产的天然药物（“洋中药”）已进占我国市场并不断扩大份额，据统计，1998年中成药进口已超过了出口。一些国际大制药公司挟其强大的经济和技术实力,不仅挤压我国化学药市场，而且对天然药市场虎视眈眈,如AHP、史克、宝洁、辉瑞等正在加入植物药生产或开发领域,而一批国外植物药厂商已经在国内市场占到一席之地。

就国内市场而言,目前中药行业主要依靠资源、资金和营销运作作为竞争手段,品种和生产上的高技术含量仍不是决定竞争优势的主要因素。但是,国内外市场环境已发生明显变化,加之政府进行强有力的干预,对传统中药产业通过技术创新进行现代化改造和开发现代中药品种正在迅速成为该行业发展的主旋律。近期国家推出“中药现代化科技产业行动计划”,中药现代化已成为我国医药产业跨世纪发展的重点。国家计委与国家科技部联合编制的《当前国家优先发展的高技术产业化重点领域指南》已列入“中药现代化品种”和“中药制剂先进生产工艺及成套设备”。国家计委将开始组织实施有关中药制药的“高技术产业化重大专项”。现四川、吉林、贵州、上海、北京等省市纷纷把中药作为支柱产业或战略产业来扶持,大力建设中药现代化产业基地。除了上述国家产业导向正被各省区大力贯彻外,本行业近期值得关注的动向还有: (1)民族药开发正在成为有关省区天然药物开发发展的一条重要途径和一种特色化战略,如由西藏、甘肃、青海、宁夏开发的一批藏药品种在全国市场十分引人注目, 将中药产业列为六大支柱产业之一的四川省,除开发传统中药外,现已将藏药列为另一开发重点。奇正藏药（集团）有限公司与中科院兰州化学物理研究所共同组建了我国首家藏药与天然药物联合实验室。维药、蒙药,甚至苗族、土家族、布依族、壮族等少数民族药新产品也纷纷推向全国市场。可以设想,在西部大开发的带动下,民族药新药将更为热门。(2) 采用先进的提取分离工艺技术工业化生产中药标准化提取物，替代中药材原料出口及在中药制剂生产中推广应用，正促进中药原料中间体新产业的形成。陕西、湖南、北京等地已产生了一批有实力的生产厂家。(3) 利用信息技术、网络技术改造传统中药企业，发展电子商务受到重视。北京、四川已在这一方面大量投资,如北京同仁堂今年计划投资数千万元启动自有网站,建设网上售药、网上医馆和网上医药知识咨询等销售和医疗服务,并拟通过B to B的模式解决原料采购等方面的问题。广州部分中药厂也开始进行企业信息化改造。