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这里转译一篇2005年的《科学》杂志上的综述：大脑皮质的模式和可塑性。原译见于“心理学进取之路”网站，原文也在那里有。 大脑皮质的模式和可塑性。ffice ffice" /> 人类大脑皮质是由一百亿个神经元构成的薄片，可分为许多区，处理特定的任务，如感觉、运动和认知。最近的证据已经转移到如何理解皮质区的形成、如何与其它脑区发生特别的联系、发展出独特的处理网络、适应输入的变化等。 我们基因天资（本性）与我们的经历（营养），在多大程度上调制我们大脑的发育和功能，已经成为激烈讨论和实验研究的主题。1990年以前出来二个假设：1，主地图；2，主皮质。根据一些极端的说明，前者推断，在皮质的生发区，包含着发生皮质区域的信息。而后者假定，丘脑传入轴突，通过兴奋依赖机制，在本来同质的大脑皮质影响产生皮质区域性特征。在过去的十五年里，投入了巨大的研究工作，通过分子、细胞、成像、电生理等方法，以理解皮质的发育。最新证据表明，皮质的发育，涉及极其广泛的信息，皮质发育因子与神经元的内在机制和神经活动所需要的条件这些外在机制互相影响。 皮质的早期模式 皮质的早期发育与大脑其它部位的发育高度整合，包括中缝线的模式中心，基底神经节的原发细胞（那里产生许多皮质的局部回路细胞），和从丘脑与脑干的轴突传入。皮质，是从形态统一的脑室开始，位于端脑泡的后背部。大脑皮质再分为前大脑、中大脑、后大脑和背大脑。它们分别发生出海马形成（边缘叶）、新皮质、嗅脑和梨状叶皮质、以及屏状核和部分杏仁体。每一个这些大的区域又可再分，如新皮质可以根据功能再分区。 成熟的大脑皮质，根据不同的大脑部位、分子性质、组织构成、联结模式和功能而不同。在新皮质内，前部调节运动和执行功能，后面处理体感觉、听和视觉的输入。这些不同的区域有着精细的联系，特别与丘脑的背部有着联系，那里提供主要的输入到大脑皮质。 大脑皮质区域特征和形态发生的程序，部分是由于信号中心分泌的分子所引导。这些信号中心开始分布在神经板的边缘和中间部位，后来沿着，并平铺在端脑泡的中间。声波检测区SHH表达在前脑和视丘下部的腹侧。SHH对皮质下的区域化是必需的，还调节皮质的形态发生和模式。沿着中后部，所分泌的骨形态发生蛋白和WNT家族分子，控制着中后部皮质的模式，包括海马、新皮质和脉络网丛。WNT3A（WNT信号因子LEF1）的靶向阻碍，严重破坏了海马的形成。BMP信号的异常表达和减少，改变了后中部和中央周围结构的发展，也影响了后部皮质的模式。 在端脑的前部边缘，一种FGF8的发源，促进端脑的发生，并调节它的前部的区域化。FGF8在前部大脑的表达，是在其它FGF9的表达基础上的。动物实验证实它的剂量功能相关，特别是调节前部皮质、端脑中部和基底神经节的大小和功能。这种表型复杂性部分反映了模式中心之间的互相作用。譬如，在fgf8前中部亚等位基因bmp4表达下降，当fgf8表达接近为零状态时，却增加。这样，fgf8的水平以复杂的形式调节bmp4的表达。反过来，又作为fgf8的剂量效应，对后中部细胞的模式和生存产生不同的影响。或许这是通过sprouty，一种fgf8诱导的酪氨酸激酶信号受体抑制因子。 从这些研究产生一个有趣的概念，模式中心的相对强度变化，会导致皮质相关区域大小的改变。譬如，一个动物的fgf模式中心比较弱，会出现较小的前额叶，因此而表现一种前额叶低下病人所有的认知问题。Fgf8的异位表达，会出现体感觉区皮质的双倍现象。这表明，它可以决定皮质区的特化命运，并提示新皮质区如何进化的机理。 模式中心部分是通过促使复制因子的量级表达来操作的，这些因子控制着组织发生、迁移、联结和细胞的生死。有几个基因编码复制因子，包括foxg1(bf1), couptf1, emx2, lef1, lhx2, pax6等，它们沿着大脑皮质的中侧方向（背腹方向）和前后轴方向逐级表达。Fgf8信号的变化，调节着几个复制因子的表达，如，Fgf8增加foxg1(bf1),的表达，减少emx2, couptf1表达。对小鼠缺少foxg1(bf1), couptf1, emx2,gli3,pax6, lhx2, pax6,tax,tlx的分析证明，这些复制因子对皮质的分区是关键的。foxg1和lhx2的突变，会表现后部皮质分子特征的扩展。emx2和pax6也调节模式中心的表达。foxg1抑制异化，促进扩散。Gli3抑制腹侧化。pax6,tlx调节腹侧皮质的形成和发育。pax6还涉及前部皮质的特化，couptf1调节后部腹侧皮质的特化。 在EXM2新生小鼠，视觉皮质（假定为视觉皮质），采用了体觉皮质（假定为体感觉皮质）的分子特征。这种分子漂移与丘脑突起的漂移相关。因此产生这样一个可能性：分子特性和丘脑轴突的目标定向，是由EXM2的表达来控制的。EXM2表达的细微增长或减少，会导致新皮质亚区相对大小的扩张或缩小。 区域化的过程是与神经发生过程联系在一起的，它会影响皮质的定性和皮质区域的传入与传出投射。目前流行的模型是，2到6层的皮质谷氨酸投射神经元是由皮质神经母细胞产生，皮质GABA局部回路神经元是由皮质下神经母细胞产生。第一层的Cajal Retzius细胞，是背部广大皮质产生。小板块（皮质下神经核？）和第6层神经元投射到丘脑；第五层投射到基底神经节和丘脑、中脑及脑干；第4层接受来自丘脑的投射，第2、3层投射到其它皮质区。皮质特性的分子特点，正在取得进展。一个关键而又没有回答的的问题是，复制因子表达梯度，是如何在皮质内被转译为不相联的分子特征。这个问题可能与区域特异联结地图的发展有关。 皮质区域化与轴突引导 couptf1, emx2, pax6,调节着区域特征和层次特征基因的有限表达。这些基因编码转译因子、吸附分子和轴突引导分子，反映了出生时的皮质板发育。这样，这些分子可以参与到调节轴突联结，影响丘脑-皮质、皮质内和皮质-丘脑的联结。譬如，皮质里的分子信号，可以调节从丘脑神经核输入的模式，对此，EphrinA5变异种和Fgf8过度抑制可以说明。 Fgf8的痴呆变异，在新生儿皮质内投射模式中可以看到严重破坏，这反映来自前部皮质的信号，在限制来自听觉皮质向前部的投射发育中起着重要作用。但是，在这些Fgf8的变异新生鼠中，并没有发现不成熟的大脑区与丘脑核之间存在着互为相反的投射分布缺陷，虽然前部脑的分子上再认有问题。这个后面结果提示，早期的丘脑皮质投射的建立，是发育中的丘脑在穿越间脑和皮质下端脑时输入信号所调节。 有几条条证据线索支持这样一个模型：间脑和皮质下端脑中的信号，调节着特定丘脑核的轴突进入到发育中的大脑皮质定位（譬如，视丘脑轴突进到入听觉皮质，而运动丘脑轴突，进入到前部皮质）。譬如，在基底神经节有缺陷的小鼠，或者是基底神经节与丘脑前的联系，在丘脑投射到出生前的大脑地形图上会有系统的错误。它们不成熟的体感觉丘脑投射轴突，到了不成熟的视觉皮质区。基底神经节的EphrinA5中的Gradients和丘脑中的 EphA4 ，对组织这个地形图起到关键分子作用。 丘脑的轴突向皮质的生长，受到从皮质向丘脑投射的轴突的生长影响。只有一点儿的皮质丘脑正常投射轴突（TBR1变异种），显示丘脑皮质轴突生长中的缺陷。这些以及相关发现，与“握手假说”的推断相一致，也和丘脑皮质轴突地形图的调节部分是由于它们的生长发展环境所决定这个假说相一致。而且，丘脑传入纤维是通过室下区的皮质母细胞来生长的。在哪里，轴突被假定为调节着细胞的周期性动体，而这影响着视区17和18的组织学差异。 丘脑皮质的特异化和皮质内联系 丘脑轴突在皮质的神经分布，第一步是在皮质内建立一个处理回路。然后，在皮质间，皮质的微柱神经元之间的联结，和局部与长程的联结一起，构成具有皮质区域特点的神经网络，把传入转化为转出，把信息传递到其它皮质和皮质下。 丘脑轴突在大脑皮质的神经分布的重要一步是最深皮质层的神经分布，也就是小板层。在小板层，丘脑的轴突等待着皮质第四层神经元的迁移和安置，在进入皮质板块和目标细胞发生接触之前。小板层的融合，会阻止视觉优势柱和方向选择细胞及方向柱的形成。更普遍的是，无论是小板层还是皮质板的信号，都在指引丘脑轴突的生长中起着作用。如实验所示，异位的Fgf8导致异位的体感觉区的产生。 在皮质层内和层间，大脑皮质的各个细胞与各层细胞之间的联系，都已经明显特异化。在体感觉或视觉区的第五层，神经元接受区域间特定细胞的传入，形成固定的联系，并发展出早期长距离投射。在较弱的联结中，存在着强的皮质内亚单位联结，这些弱联结提供了潜在的突触强化和网络可塑性基础。精细的联结和特别稀少的联结，是各层间网络的特征。皮质各层的位置因素，调节着各层特异的投射的形成，或许通过可融性或膜相关性的分子。 神经网络形成和可塑性的活动依赖机理 用分子再认和吸附机理，或许还要用各种细胞吸附蛋白的结合，可以细胞特异联结和区域特异神经网络的基本框架。在构成这个多层次框架结构中，活动依赖机理形成了神经元之间的联结。 在皮质发育的早期，存在着自发性的电活动，在发育的稍后阶段，感觉通路中刺激驱使的活动也特别地促进了这一过程。电活动可以激发分子或发育程序以创造出联结，也可以对形成特别的联结和联结强度作出指引。电活动可以调节所有与神经元和突触相关的分子的表达和功能而实现操作。突触强度的活动依赖调节（可塑性），可以是一种内在自平衡机制的表现，以保持一种特定的突触驱动水平。这样，在皮质发育的后期，发育的活动依赖与非依赖之间的界线，就变得越来越不清楚。比丘脑皮质联结后形成的皮质内联结，也表现一种延后的可塑性。 改变对初级感觉皮质的输入这种研究，对理解能调节神经元回路发育的活动依赖机理是根本性的。简单地讲，这里我们将集中讨论初级视觉皮质（V1）的两个部分：眼睛优势柱和方向柱。这些回路的形成可以说明，在形成局部和长程的皮质内网络过程中，早期基本框架的发育与后期的模式化电活动之间是相互作用的。 V1的眼睛优势柱，不管是左眼还是右眼优势，起缘于视网膜输入的隔离，这个输入经侧膝状体神经核眼睛特异层的转换。从眼睛特异的丘脑层，向大脑视觉初级皮质的最开始的轴突内生长，目标是眼睛特异的皮质优势柱，这表明存在着能引导眼睛优势柱形成的分子。不过，要解决模式发生，建立眼睛特异投射联结，就需要一种活动依赖的机理。在生命早期的关键时刻，缝合一只眼的睑，缝合眼的眼睛优势柱就会变小。这些实验反映眼睛优势柱的可塑性，而未处理过的眼，无论在生理还是在解剖上，在皮质都占优势。来自两个眼睛的轴突，在皮质的面积和突触联结，都存在着竞争关系。 眼优势的可塑性，也是由于局部回路神经元的活动性造成。黑色细胞，GABA抑制性神经元，具有广泛的轴突间接，对这种可塑性是关键的，通过锥体细胞上含有à1GABA受体的突触。类似地，调节猫视觉皮质的GABA神经元的抑制性，就会改变眼睛优势柱的空间和周期。增强抑制就会增加眼睛优势柱的宽度。这样，这些研究反映了在视皮质，功能联结和结构模式的某些特定方面，侧抑制的互相作用。 皮质细胞与神经网络，在它们发展突触联结过程中，在兴奋与抑制之间总要保持一种平衡。为了启动和终止眼睛优势柱的可塑性，需要一个抑制的临界水平。即使稍微改变一下抑制，破坏这种平衡，都会在皮质神经元网络中引起结构和功能上的联结变化。同样，皮质神经元也要保持一种突触驱动的特定水平，通过它们的输入，以自平衡的方式。视觉活动的各种操作效果，包括单眼剥夺和黑箱饲养，用这些机理的基本框架可以得到理解，这些机理可以解释正常的皮质联结发育。 电活动是如何影响大脑皮质联结的结构组织？生理和解剖变化的关键点是树状突起水平，这是一些结构上特化的、含有兴奋突触的突触后元素。在体外实验中，长时增强与与刺状突起的增大和新刺状突起的产生相关；而长时的抑制则与刺状突起的收缩有关。这些形态变化部分可以通过肌动蛋白来调节。在体内，无论是生长期，还是成熟期，如果体感觉皮质的神经元没有得到传入的冲动刺激，那它们的树状突起数就会减少。这样，突触动力的减少，就会足以改变和重新组织刺状突起的结构和功能。 在生长期间，活动会快速地V1区改变树状突起和突触的联结，特别是外面的第四层。在单眼剥夺后，刺状突起表现为结构动力的增加和形态变小，就象是在长期视觉剥夺后联结减少的前奏。一些信号分子起着瀑布样的功能，包括钙依赖蛋白酶Ⅱ（CaMKⅡ）、cAMP依赖蛋白酶（PKA）和细胞外信号调节酶（ERK），干扰着突触激活、钙离子的进入、肌动蛋白的聚合和突触联结的再组织。在视觉活动失去平衡后，刺状突起动力增强和刺状突起减少的潜在关键机理在于，一系列的蛋白酶、组织血浆酶原激活因子，促使细胞外的蛋白水解。 V1区的方向选择柱，是检查视觉皮质神经网络发育中的活动性角色的第二套系统。V1的方向选择神经元，对它们感受野内的具有特定方向性的光边缘，有着最好的反应。方向选择性，缘自侧膝状核的输入，哪里是按朝向轴来排列的。虽然有充分的证据表明，局部皮质内的兴奋和平衡性抑制对产生方向选择有着关键作用。方向选择细胞（起码在V1的浅表层里），被组织成方向性地图状。在这个地图内，皮质神经元的感受野有着特别的方向选择性，通过长程的水平联结而连在一起。V1的方向选择性出现在猴的出生时，猫和雪貂的睁眼时，随着眼视经验的提高而加深。视觉剥夺会损害，但不会消除朝向性选择反应的发育。虽然猫和雪貂的长程水平联结发生在睁眼时，但这种联结的发展，却有赖于以后视觉经验的发展。在朝向地图形成后，短期的单眼睑缝合，会导致所影响眼驱动的地图退化，但只要缝合重新打开得早，就会恢复这种地图。这样，与眼睛优势柱相类似，V1区的朝向选择和朝向地图也可以由早期的内在基本联结所建立，这是出生后的活动所形成。确实，朝向地图的形成，与视觉空间和眼睛优势地图的形成是互相协同的，并影响着成年V1区朝向调整的可塑性。 把皮质暴露在新的感觉信息输入，对了解朝向网络发展的活动角色提供了补充知识。把小猫在一个只有特定朝向的条件下饲养，在V1区的朝向性就会有过度表现。初级听觉皮质“重新接线”过的雪貂，会发展出视觉朝向选择细胞，并形成朝向地图，通过重新组织的支持新地图的水平联结。不过，在正常听觉皮质，这种联结是发育不全的，所形成的地图也比正常视觉皮质差。这样，视觉驱动的活动，与较早期的或正在发育的程序互相作用，在重新组织的皮质形成神经网络联结。 最后，在重新接线的动物中，来自视网膜到听觉丘脑的新投射，可以深刻地影响行为。当听觉皮质被视觉激活时，经过训练能区别听觉与视觉的重新接线雪貂，可以把视觉刺激仍作为视觉来接受。通过听觉丘脑对杏仁体的直接激活，重新接线的小鼠很快学会了视觉条件的恐惧反应，相当于正常小鼠的听觉提示，这比视觉提示的要快得多。这样，输入到听觉丘脑的特征，可以指令继发目标的功能。因此，早期发育所建立的、遗传决定的大脑通路和皮质区，是依赖于它们的输入来达到生理和行为的指令。 结论 地图第一与皮质第一的争论不再存在。很显然，把大脑皮质分割成互不连续的处理区域，涉及到一个互相交织的发育事件小瀑布，既有内在的，又有外来的因素。这个领域现在是智力的基础和工具，可以使皮质发育的特征阐述得更为复杂，譬如更高级皮质区域和回路的形成（这是高度发达的灵长类大脑的特征），和皮质功能的优势偏侧化。从这些研究所得到的见识，无疑将有助于理解神经系统进化的潜在机理，这些控制着认知和情绪，还有我们精神错乱的病因。
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