[推荐]临床科研中如何正确实现随机化 

临床科研中如何正确实现随机化 军事医学科学院生物医学统计咨询中心     胡良平

随机化原则指的是在选取样本时,应确保总体中任何一个个体都有同等的机会被抽取进入样本;在分配样本时,应确保样本中任何一个个体都有同等的机会被分入任何一个组中去。随机的作用是什么?其作用就是使样本具有极好的代表性,使各组受试对象在重要的非实验因素方面具有极好的均衡性,提高实验资料的可比性与结论的说服力。          完全随机化的效果是否总是最好?      完全随机化的效果是否永远最好?不一定。关键取决于样本含量的大小。若样本含量很大,完全随机化的效果应当是比较理想的;若样本含量比较小,有时完全随机化的结果可能会出现某些偏差。例如:现有24只小鼠,其中16只雌性,8只雄性,若采用完全随机化方式将他们均分成2组,则有可能某一组中的12只小鼠全是雌性的,另一组中有4只雌性、8只雄性小鼠。如果真出现这样的分组结果,当小鼠性别对观测结果有较大影响时,“性别”这个重要的非实验因素就严重地影响实验因素两个水平(处理组与对照组)对观测结果效应大小的正确评价,甚至容易得出歪曲事实的结论。此时,宜采用“分层随机化”。就本例而言,先用完全随机化法将16只雌性小鼠随机均分成两组,实验组和对照组各8只;再用完全随机化法将8只雄性小鼠随机均分成两组,实验组和对照组各4只。这样,实验组和对照组都各有12只小鼠,其中雌性和雄性小鼠分别为8只与4只,即“性别”这个重要的非实验因素在实验组和对照组中所施加的影响是均衡的。          实现随机化的一般方法      实现随机化的方法有多种,可以查“随机数字表”、“随机排列表”或查“用计算机产生的伪随机数字表”等来实现。下面简述用手工方法实现完全随机化的一般步骤:      第一步,将受试对象编号,将编号按顺序写成一排。      第二步,事先规定分组的规则。如分两组时,可规定遇到随机数字为偶数时将对应的受试对象分入实验组,遇到随机数字为奇数时将对应的受试对象分入对照组(反过来规定也可以);再如分三组时,可事先规定,凡随机数字除以3得余数为0者分入第一组,余数为1者分入第二组,余数为2者分入第三组。当然,也可定出其他的分组规则,但规则必须事先确定下来,一旦确定不应随意改动。      第三步,从上述三种随机数字表中任意指定的位置开始向后(或向前)抄录随机数字,依次写在各编号之下,注意舍弃不符合要求的随机数字(如随机数字超过了编号所对应的数字)。      第四步,根据抄录的随机数字按事先确定的分组规则分组。当各组样本含量不等时最好再用随机的方法进行调整,尽可能使各组的样本含量相等或接近相等(从统计计算角度看,各组样本含量相等时误差较小)。若采用的是“随机排列表”,一般来说,分组的结果会使各组样本含量相等。当然,现在可以运用计算机程序直接实现随机化分组,使随机化的过程大为简化,非常方便。          简易的临床试验随机化分组法      在临床试验研究中,常习惯将患者分为试验组与对照组,患者来医院就诊,若将先来就诊的分入试验组,后来就诊的分入对照组,是不正确的,因为患者来医院就诊,在患病严重程度、患病时间等重要非实验因素方面不一定是均衡的,可能带有某种程度上的“聚集性”,即某一段时间上来的患者多数为重症患者,另一段时间上来的多数为轻症患者;若规定第一个来就诊者分入试验组,第二个来就诊者分入对照组,这样交叉进行分组,最后也可能两组患者在某些重要非实验因素方面相差悬殊,组间缺乏均衡性。      有一种简便易行的随机化分组方法叫“按不平衡指数最小的分配原则”分组,介绍如下:根据专业知识选取几个拟加以控制的重要非实验因素,假定一个是患者的“性别”(分为男、女),另一个是患者的“病情”(分为轻、中、重)。将先来的2例患者在实验组与对照组各放1例,记下他们的性别和病情,记分的方法是每个因素的每个水平出现1次记1分,计算两组各因素对应水平的得分之差的绝对值,最后求出绝对值之总和,称此“和”为两组患者在两个重要非实验因素上的不平衡指数。若再来第3例患者,分别依次将此患者放入试验组、对照组各1次,每次都根据他(或她)的性别、病情累加到原有患者的基础之上,可以得到2个不平衡指数,取不平衡指数最小的那种分组方法,这样第3例患者的分组就定下来了,用同样的方法去分配后入组的该病患者,直到两组有了事先规定的样本量为止。      举例说明:假定在对肩周炎患者分两组时考虑病情(轻、中、重)、患病时间(短、长)和日常运动量(少、多)三个重要的非处理因素,再假定治疗组和对照组各有1例患者,他们的基本情况如表1所示,第3例患者是1例新患者,病情重、患病时间短、日常运动量多,问将此新患者分入哪个组好?      试着将新患者分别分入治疗组和对照组,取“不平衡指数”较小者所对应的分配方案,分别参见表2和表3。      因5<7,故本例应取表2作为分配结果,若再有新患者,分配方法相同。假如有k个(k≥2)治疗组,可分别与对照组比较,分别求(k-1)个表中的“不平衡指数”,取其中最小者对应的分配方案。     表1 两例患者的基本情况及分组后的平衡程度 实验分组 例数 病情(轻 中 重) 患病时间(短 长) 运动量(少 多) 合计 治疗组 0 1 0   0 1   1 0   对照组 1 0 0   1 0   1 0     差的绝对值 1 1 0   1 1   0 0   4      注:表中合计值“4”就是“不平衡指数”,下同。        表2 将此例新患者分入治疗组后的平衡程度 实验分组 例数 病情(轻 中 重) 患病时间(短 长) 运动量(少 多) 合计 治疗组 0 1 1   1 1   1 1     对照组 1 0 0   1 0   1 0     差的绝对值 1 1 1   0 1   0 1   5     表3 将此例新患者分入对照组后的平衡程度 实验分组 例数 病情(轻 中 重) 患病时间(短 长) 运动量(少 多) 合计 治疗组 0 1 0   0 1   1 0     对照组 1 0 1   2 0   1 1     差的绝对值 1 1 1   2 1   0 1   7

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