[转贴]尼古丁的神经生物学 

尼古丁a7配基亲和力比较的低，因此和尼古丁结合的时间也比较的长，但是其对钙离子的通透性也比较的高，因此每次开放以后导致的钙离子进入细胞也增多！
另外a4b2其配基（由于其含有b2亚单位）的对尼古丁的亲和力比较的高，因此和尼古丁结合的时间也比较的短，但是其对钙离子的通透性比较的低！
VTA 的GABA能的输入：Nac TPP 自身VTA
VTA 的glutamate的输入：PFC mesopontine nuclei
对于伏隔阂的壳讲，其主要作用主要是接受刺激信号
而队员伏隔阂的核来讲其主要作用主要是对刺激信号作出应答
存在VTA上GABA能神经元细胞体的nachr主要是a4b2配基
而在VTA上DA的其nachr的受体分布异常的复杂，其突触前膜以及细胞树突上分布的nAChR主要是a6b3亚单位，有人提出在VTA细胞体上的nACHR主要为（a4)2a5(b2)2 以及 a4a6a5(b2)2亚单位
对于Nac的DA末梢来讲（由于Nac太小因此常以纹状体为是呀对象）a4b2, a4a5b2, a6b2b3 和a4a6b2b3 nAChRs都含有b2亚单位，
对于VTA的gaba能神经元来讲突触前膜的nachr由于其是a4b2受体，因此其和nicotine结合的时间比较的短（亲和力比较的高），因此其GABA能神经元释放既快又多，但是同时消失的也快，也就是伴随这失敏，而对于VTA glutamate能神经元来讲由于其突触前膜为a7亚单位，其亲和力低下，因此结合比较慢，但是由于其结合时间比较长，而且其对于钙离子的通透性也比较高，因此glutamate持续性释放的时间也比较长，因此其对于NacDA释放的易化作用以比较长，同时伴随着失敏的速度也相对比较慢，随着给药或者是吸烟时间的延长，由于GABA能神经元的nAChR受体的失敏，nicotine会直接绕过GABA能神经元的nAChR受体，直接活化DA能神经元，导致DA系统的活化！
无论是给予***A受体拮抗剂还是a7亚单位拮抗剂都可以抑制Nac的DA浓度的增高，但是a7亚单位抑制剂却不能抑制动物的自我给药
急性给予nicotine以后导致的是Nac的壳的DA浓度的增高，后者主要是感受刺激，例如吸烟行为以及按压杠杆行为，后每日吸入nicotine导致的是Nac核的DA浓度的增高，后者的作用主要是敏化其行为学，也就是应答作用
尼古丁的自我给药可以被belta2亚单位所抑制，但是给予选择性的alpha7亚单位抑制剂却没有这个作用
Cpp实验表明，低剂量的nicotine导致了负性情绪，而高剂量的表现为正性情绪反应，而给予一般剂量由于很难区分，而且给予了广普DA受体拮抗剂以后没有阻止高剂量的征性情绪反应，反而使得原来的负性情绪变为正性情绪！！因此得出的结论是急性暴露尼古丁其正性情绪并不是DA调节的（DA受体拮抗剂并不能抑制高剂量nicotine的CPP）而其负性情绪却是nicotine调节的（DA受体拮抗剂可以抑制低剂量nicotine诱导的负性情绪相关的CPP）
TPP(被盖脑桥区)：给予gabaa以及gabab拮抗剂或者直接兴奋性损伤tpp导致了尼古丁诱导的正性情绪作用的损伤（CPP以及自我给药），提示了从VTA投射到TPP的GABA能神经在初次给予nicotine诱导的正性情绪作用方面有着非常重要的作用。此外直接在TPP给予nicotine强化了征性情绪作用（CPP）进一步提示了上面的结论。
对于alpha7亚单位来讲， 其和急性暴露nicotine的正性情绪有关，因为无论是给予alpha7亚单位抑制剂还是***A受体抑制剂都可以减轻CPP或者是自我给药模型！
早期给予尼古丁以后导致的改变包括；b2亚单位的迅速失敏，但是对于a7亚单位却没有多少作用，由于正性强化作用，给尼古丁连续七天以后（慢性作用）导致了cocaine的行为学的敏化，而这个敏化作用仅仅在年级较大SD大鼠中可以见到，而年轻的大鼠就没有见到，而对于青年大鼠慢性给予尼古丁以后的作用包括1：增加nAChR受体的表达，1增加高亲和力尼古丁受体的表达，2降低胆碱乙酰化酶的活性，尼古丁药物的剂量：慢性组0.4mg/kg，激发剂量：1.5mg/kg
连续给10天。在青少年的老鼠暴露于尼古丁，第一导致上述的受体以及酶的改变，另外一方面导致神经通路的改变包括类似于LTP的改变，因此在由青少年走向成熟的过程中，暴露尼古丁会导致其他药物的敏化。长期暴露尼古丁D3受体的mRNA增多6倍而队员D1D2受体没有变化，其伏隔阂D3受体的浓度（western blot）非尼古丁患者的1－3倍。相对于cocaine来讲，尼古丁的自我给药模型相对比较难建！非选择性D2受体和D3受体激动剂可以模仿cocaine的作用。而且这个作用主要是其D2作用而不是D3的作用。通过活化D2受体bromocriptine可以抑制由于吸烟行为，在动物试验中表现为自我给药间期的延长，而给予D2受体拮抗剂的氟哌啶醇（haloperidol）可以增加吸烟行为，。而给予D1受体拮抗剂可以减少吸烟行为以及动物的自我给药行为！！而给予选择性的D3受体拮抗剂并没有改变动物的自我给药行为，但是却阻断了尼古丁诱导的复吸。作为DAD3受体部分性拮抗剂的l-nafadotride 以及U－99194（其对于D3受体的拮抗作用是对D2受体拮抗作用的10倍），由于其拮抗D2受体因此导致了cocaine行为学的敏化，但是D3受体对于行为学是没有作用的。作为D3部分性激动剂的quinelorane可以导致Nac诱导的细胞外DA浓度蚁陆担。∷淙籥lpha7失敏动力学比较快，也就是给予高浓度的尼古丁或者是乙酰胆碱可以导致α7亚单位快速的失敏，同时伴有快速的释放以及快速的电流。但是由于其亲和力比较低，因此在低浓度的尼古丁导致不容易激动，因此也就不容易失敏，而队员alpha4β2亚单位来讲，由于其亲和力比较高，因此也就比较容易失敏。相比于β2亚单位，α7亚单位主要存在NAC以及VTA，而且其浓度要比β2低的多。因此在VTA单次给予尼古丁以后导致了β2受体的失敏以及α7体的持续性活化，也就导致了glutamate浓度的增加以及GABA的失敏。其伏隔阂DA浓度的增加（0.6mg/kg）是基础值的200％，持续时间达到1个小时，而对于尼古丁受体的失敏却只有几分钟。但是尼古丁的失敏并不是没有作用，其作用之一就是改变LTP，增加中脑DA能神经元放电的频率以及幅度！！频率的增加表示突触前膜的作用（α7受体持续性活化，导致GLUTAMATE释放的增加而幅度的增加则反映了AMPA受体结构的改变。而对于IPSP来讲，一开始是IPSP释放频率的增加（反应额），而后来这是IPSP的减少。给予尼古丁以后不仅使得VTAGABA能神经元β2亚单位失敏，而且还导致了原来的从LPP、LDT投射到VTA、GABA能的内源性胆碱对于GABA激发作用的失敏，从而导致了GABA下降的比较厉害！而对于DA能神经元来讲，接受的内源性的胆碱投射比较少！黑质纹状体中nachr的亚单位：α2－α6，尤其要注意的是，α6在黑质纹状体通路中选择性的分布（以上是通过损伤了黑质纹状体后侧其表达的变化所得到的）但是并没有在黑质纹状体通路中测到α7亚单位。在黑质纹状体中，α6亚单位以及α3亚单位特异性的存在，而α选择性的分布在glu的突触前膜，而α4亚单位在ach、gaba以及da能神经元中具有表达!尼古丁治疗通过促进黑质纹状体释放DA，因此第一可以减少一些神经毒素包括MPTP进入黑质da能神经元！流行病学调查以及动物试验对于尼古丁减少PD的发生率的不一致性可能有一下几种解释：第一

smoking is not good!