[转帖]发作性运动源性运动障碍 PKD

发作性运动源性运动障碍
                             张 骐1 孙 斌2
1.江苏南通瑞慈医院脑科中心，江苏南通226010  
2.中国人民解放军总医院神经内科,北京100853


摘 要：发作性运动诱发运动障碍是一种少见的神经系统疾病，通常是由突然变化的随意运动所诱发的短暂的发作性不自主运动，包括肌张力异常、舞蹈、手足徐动、颤搐等。发作性运动诱发运动障碍可进一步分为特发性和继发性病例，特发性PKD，神经系统检查在发作间歇期是正常的。虽然近年来对其遗传基因方面的研究得到广泛重视，但至今还没有一个PKD致病基因被明确。针对大量文献资料，本文重点对发作性运动诱发运动障碍的临床特征及基因研究进行了回顾和总结。
关键词：发作性运动障碍；发作性运动诱发运动障碍；临床研究；16号染色体



Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesias
Zhang Qi1 Sun Bin2
1. Department of Neurology ,rich Hospital, Nantong Jiangsu 226010  
2. Department of Neurology ,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853


Abstract: Paroxysmal kinesigenic dyskinesias(PKD) is a rare disorder characterized by short episodes of involuntary movement attacks triggered by sudden voluntary movements，including dystonia,chorea,choreoathetoid, ballism and so on . PKD can further be divided into idiopathic or secondary cases.In idiopathic cases ,patients usually have normal neurologic examination between attacks.There is a wide interest in the genetics of PKD.However,to date ,no PKD gene has been identified.Based on the broad database,the authors reviewed the clin-ical features and genic studies of PKD. identified
Keywords: Paroxysmal dyskinesias ；Paroxysmal kinesigenic dyskinesias；clinical studies；Choremosome 16




[作者简介] 张 骐（1970-），主治医师 ，医学硕士。研究方向：临床神经病学。 [通讯简介] 孙 斌（1948-），主任医师，教授 。研究方向：运动障碍性疾病的临床与基础      E-mail: zhqixy@126.com

发作性运动障碍(Paroxysmal dyskinesias ,PxD)是一类罕见的神经系统疾病，以反复发作的短暂运动障碍为特征，如肌张力障碍、舞蹈、手足徐动、颤搐等多种锥体外系运动增多症状，发作间期正常[1]。1995年Demirkifin与Jankovic根据PxD发作的诱因，将其分为发作性运动诱发运动障碍(Paroxysmal kinesigenic dyskinesias,PKD)、发作性非运动诱发运动障碍(paroxysmal non—kinesigenic dyskinesia,PNKD)、发作性过度运动源性运动障碍(paroxysmal exertion—induced dyskinesia，PED)、发作性睡眠诱导的运动障碍(paroxysmal hypnogenic dyskinesia,PHD)四大类[2]，其中PKD是临床上发病率最高的一种类型。本文重点对PKD近年来的临床及基因研究进展作一综述。
一、 PKD的定义
PKD一般是由突然变化的运动所诱发的发作性不自主运动，包括肌张力异常、舞蹈、手足徐动、颤搐等。发作持续时间数秒到1min，每天发作可达数十次。整个发作中无意识障碍及疼痛，发作间期神经系统检查正常。起病多在儿童和青年期，随年龄增长发作减少，以男性居多[3]。Kertesz在1967年首先报道了一个由突然运动诱发短暂运动障碍的家系并命名为发作性运动诱发舞蹈手足徐动症(Paroxysrnal kinesigenic choreoathetosis，PKC) [4]。临床的深入研究发现，舞蹈手足徐动(choreoathetosis)以及肌张力失常(dystonia)不能准确地反应临床特征，后来的学者建议用运动障碍(dyskinesia)一词代替，即发作性运动诱发运动障碍(Paroxysmal kinesigenic dyskinesias,PKD) [2]。
二、 PKD的临床研究
PKD可进一步分为特发性（idiopathic）和继发性(secondary)PKD，其中特发性PKD包含家族性（familial）以及散发性（sporadic）病例。继发性PKD通常是由脱髓鞘病变（多发性硬化）、缺血性脑血管病、脑外伤、代谢障碍性疾病（糖尿病、低血糖症、低钙血症）、进行性核上神经痲痹、中枢神经系统感染等引起的症状性PKD[5]。我们通常提到的PKD是指特发性PKD，神经系统查体在发作间歇期是正常的，脑电图检查在发作期或发作间歇期亦无异常，神经影像学诊断并无特别异常。根据对家系的观察，大多数符合常染色体显性遗传方式。正确诊断PKD的临床观察期平均4.8±6.0年,在此期间部分病人修改了诊断,如癫痫、癔症性抽搐、精神疾患、锁骨下盗血综合征、小舞蹈病、诈病等[3]。
1、触发事件和易化事件
触发事件（Trigger）是指能直接诱发PKD的事件，是诊断PKD最重要的条件之一。运动触发事件一般指全身突发的一个随意动作，如起立、起步、起床、起跑、起跳、翻身、慢走转变为快走等。身体局部的突发动作亦可诱发，如伸臂、握手、转颈等。惊吓或惊喜、过度换气也可触发PKD，但比较罕见。易化事件（Precipitant）是指在Trigger作用下，PKD更容易发生的事件。例如患者处在焦虑抑郁状态或在公共场合，PKD的发作频度明显增加。另外也有一些少见的易化事件，如吸食大麻、月经来潮、寒冷潮湿天气、外部环境快速移动（坐在快速行驶的车里）[6]。研究发现喝咖啡、饮酒、劳累不是易化事件，有报道称部分患者能通过喝咖啡、饮酒来放松自己或休息以减少发作的次数，但过度的放松或休息，第二天发作次数往往更加频繁[3]。
2、先兆和发作特征
研究报道，82%的PKD患者在发作来临前有先兆感觉[7]。往往患者对先兆症状都较难形容，个性鲜明，如腹部翻腾感、肌肉紧绷感、肢体远端感觉异常、头皮发麻及通电感。部分患者能在出现先兆症状后，及时放慢动作或者暂停动作来抑制或阻止其发作. 若没有办法抑制时,这种先兆感觉将会向周围扩布,接着开始肌肉及肢体的不自主运动,慢慢延伸到脸部而有怪异的表情，如果累及下颌肌肉张力可出现构音异常。 PKD的发病顺序：突发的一个随意动作（Trigger）——先兆症状（Aura）——运动障碍发作(Attack)。2004年M.K.Bruno[3]等回顾了121例PKD病例,将PKD的临床发作特征进行了总结：发作持续时间很短，93%的患者发作<30秒,100%的患者<1分钟；发作类型中，肌张力失常占57%，舞蹈占6%，肌肉颤搐占1%，混合性发作（联合各种不同类型）占33%，未明确分类占3%；发作时症状固定在一侧占36%，单侧发作但左右两侧可交替发作占12%，双侧发作占35%，其它特殊类型的单双侧占18%。发作严重时会因无法维持平衡而跌倒,或身体峦缩在地上,但发作时意识始终是清晰的；发作的频率不固定,一天中最多可达数十次。在两次发作中间有一短暂的不应期，在此期间各种运动触发事件均不能诱发运动障碍。家族性和散发性病例的临床特征基本相似，但是在散发性病例中，男女发病的比例却有较大差异约为4：1，而在家族性病例中并没有发现在男女性别上有差异。同时研究还发现，散发性PKD的发作频度较家族性PKD要高，具体原因不详[8]。  
3、诊断标准
PKD在发作间歇期的诊断是非常困难的，但是如果具备详细的临床病史，还是能够较快作出PKD的诊断。诊断PKD并不需要有家族史，然而如果患者有家族史，则进一步确信我们的诊断。在家族性病例中，起病年龄不是重要条件，而在散发性病例中，起病年龄是重要诊断条件之一。特发性PKD很少于20岁以后发病，大约90%的患者起病年龄<15岁。最新的特发性PKD诊断标准如下：①运动触发事件明确②运动障碍发作持续时间短暂<1分钟③发作期无意识障碍及疼痛④排除其它器质性疾病，神经系统检查正常⑤抗痫药能控制发作⑥如果没有家族史，起病年龄在1-20岁之间[3]。
4、临床干预及预后
患者对抗癫痫药物的反应良好[9]，小剂量的抗癫痫药物即可达到相当好的疗效。1999年Houser等的研究报告统计，约有78%的病人在应用AED药物后运动障碍发作消失或显著的减少。卡马西平为首选用药，其它如苯二氮卓类、苯妥英钠、加巴喷丁、拉莫三嗪等抗癫痫药物也被报告能有效控制发作。擅自停药, 症状可能再发。在PKD的自然病程中发作的频率会随着年纪而减少, 大多数患者20岁以后发作频度显著减少，发作症状明显改善。有报告观察到在40岁以后有可能自己痊愈而不需药物治疗。在预后方面有性别差异，女性有较好的预后，完全停止发作的机会较男性大得多。研究发现，大部分妇女在怀孕期间发作次数明显减少，仅极少数患者（<1%）在怀孕期间症状加重，该研究提示某些激素水平在PKD的病理生理进程中有影响[10]。
三、 PKD的基因研究
目前PKD的基因学研究得到广泛地重视,但致病基因仍未发现。1999年Tomita等对日本一PKD家系进行了基因连锁分析发现，责任基因位于16号染色体的着丝粒周区域即16号染色体短臂1区1带2亚带一长臂1区2带1亚带（16p11.2-q12.1）[11],与最初Szepetowski等的研究结果，婴儿惊厥伴发作性手足舞蹈徐动征（ICCA）的致病基因同在16号染色体上（16p12-q12），而且基因连锁区域邻近有重叠[12]。根据临床表现的相似性以及致病基因位点的相互重叠，目前一致认为，PKD和ICCA是一相同的疾病，ICCA是PKD婴幼儿期的一种表现形式[11]。2000年Bennett等对北美一PKD家系的基因连锁分析发现，责任基因位于16p11.2-q11.2,D16S685和D16S503之间的15．8厘摩(cM)区，与离子通道基因连锁，该研究结果支持PKD的离子通道病假说[13]。同年，Valente等又发现了印度一PKD家系，其基因连锁分析结果提示同样是在16号染色体上，存在另外一个致病基因位点，命名为EKD2位于16q13-q22.1区域，中D16S685和D16S503间有缺陷。Sinichiro等认为其中的D16S3133,D16S3100,D16S3993处有缺陷[14]。所有这些基因研究结果提示，在人类第16号染色体上有一簇基因共同导致PKD。 2002年Spacey报道英国一PKD家系，基因连锁分析发现致病基因位点不在16号染色体上，这与以往报道的不同，很可能成为PKD的第三个致病基因，命名为EKD3。最初认为PKD的致病基因具有同质性，因为多个PKD家系（法国、日本、中国、北美）的基因连锁分析发现致病基因都位于16号染色体的着丝粒周区域，而EKD3的发现又表明PKD的致病基因具有异质性[15]。
愈来愈多的研究表明，发作性的神经疾病是由调节离子通道的基因突变所造成的,称为离子通道病(channelopathies)。根据PKD的发作特性，以及基因学研究成果，目前大多数学者认为PKD就是一种离子通道病。现已证实，发作性共济失调的两种亚型(EA1和EA2)分别是由压力敏感的钾离子通道(voltage-gated potassium channels)及压力敏感的钙离子通道(voltage-gated calcium channels)的基因突变造成。1994年其致病基因已被克隆，位于染色体12p13上，命名为KCNA1[16]。特发性癫痫与膜通道异常相关早已得到证实，PKD与癫痫共存的病例和家系又不断有报道，进一步说明PKD与癫痫存在共同的通道病病理基础[17]。
2004年Lee HY等报道，PNKD的一个致病基因已被克隆，该基因参与编码应激信号通路的一种酶[18]。目前约有50多个PKD相关基因已被测序，其中包括ATP2A1，SRCAP，STX4A，GPT2等。这些基因的启动子或内含子序列突变体以及基因内部的突变体将有望成为PKD的致病基因[19]。
四、展望
疾病表型的精确诊断是致病基因研究的关键，因此正确认识PKD，熟悉PKD的临床特征对于今后进一步研究PKD的遗传学、病理生理学机制都是极为有益的。相信在不久的将来，当我们按照通道病的原则对PxD进行重新分类后，根据受累的离子通道或亚单位选择性给药，治疗效果一定会更好。

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