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β视紫红质抑制蛋白2（β-arrestin 2）可以帮助抑制性自然杀伤细胞（natural killer cell, NK
cell）受体募集Src同源结构域酪氨酸磷酸酶（Src homology-containing tyrosine phosphatase,
SHP），从而实现对自然杀伤细胞毒性的负调控。
自然杀伤细胞（natural killer cell, NK
cell）是参与天然免疫反应的重要分子，能够识别并杀伤受到病毒感染的或是癌变的细胞。NK细胞的活性受到两个受体的调控，这两个受体分别是激活性杀伤
免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin-like receptor,
KIR）以及抑制性KIR。激活性KIR起正调控作用，可以识别感染的细胞并激活细胞毒性通路，而抑制性KIR则起负调控作用，可以识别健康的正常细胞。
抑制性KIR被激活时会发生磷酸化，可以募集 Src同源结构域酪氨酸磷酸酶（Src homology-containing tyrosine
phosphatase, SHP），然后使细胞毒性通路的Vav和Erk等分子发生去磷酸化从而失去活性。
最近《自然－免疫学》（Nature Immunology）杂志刊登的研究论文报道，Yu等人发现骨架蛋白β视紫红质抑制蛋白2（β-arrestin 2）可以和磷酸化的KIR结合，帮助SHP结合到KIR的胞内区，使NK细胞的毒性作用发生下调。
研究人员通过酵母双杂交系统筛选抑制性KIR信号通路的调解因子，结果发现β-arrestin
2能够与内源的KIR2DL1抑制性受体特异性结合，具体的结合位点是近膜端的磷酸化免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptor
tyrosine-based inhibitor motif, ITIM）。免疫共沉淀检测进一步证实，KIR2DL1、β-arrestin
2和SHP-1或SHP-2能够形成三元络合物。虽然β-arrestin 2
和SHP-1或SHP-2之间并不存在直接的相互作用，但是过表达β-arrestin
2可以令更多的SHP-1和SHP-2被募集至KIR2DL1的胞内区，且用siRNA干扰β-arrestin 2时会影响募集的效果。
被激活的KIR2DL1可以通过SHP使Erk和Vav发生去磷酸化。用抑制性配体刺激NK细胞时，如果β-arrestin
2的作用受到抑制，Erk的活性就会提高，从而促进NK细胞介导的裂解作用。同样，敲除β-arrestin
2后也可以观察到NK细胞及其作用靶标之间粒酶B （granzyme
B）浓度的升高，这是NK细胞介导细胞裂解的早期表征之一。过表达β-arrestin
2的小鼠与野生型小鼠相比具有更高的小鼠唾腺巨胞病毒（mouse cytomegalovirus,
MCMV）滴度，其NK细胞在离体实验中杀伤淋巴细胞和肿瘤细胞的效力也较低。与此相反，β-arrestin
2缺失的NK细胞对其靶细胞具有较强的细胞毒性。
这些研究揭示了β-arrestin 2调控抑制性KIR通路的新功能。虽然目前我们还不清楚SHP和磷酸化的ITIM及β-arrestin
2结合的具体机制，但可以肯定β-arrestin
2在Raf-MEK1-Erk通路中起到了连接骨架的作用，在抑制性KIR激活后参与到SHP的募集过程中。另外，β-arrestins还可以调节一些
G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor,
GPCR）的内吞作用，那么在其它信号通路中β-arrestin是否也能通过募集SHP从而促进GPCR的去磷酸化呢？这值得进一步研究探讨。
原文检索：http://www.signaling-gateway.org/
Sirius/编译
关键词：β视紫红质抑制蛋白2 ；自然杀伤细胞 ；Src同源结构域酪氨酸磷酸酶
Key words：β-arrestin 2 ； NK cell ； SHP
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