[转帖]肿瘤发生：PUMA基因再次来袭

肿瘤发生：PUMA基因再次来袭 消息来源：www.lifeomics.com

Puma 基因（受p53基因上调表达的凋亡调控基因）缺失和Myc癌基因的过表达在小鼠伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）模型中可以加速肿瘤的发生。     PUMA（受p53基因上调表达的凋亡调控蛋白，也被称为BBC3）在肿瘤发生过程中所扮演的角色一直都具有争议。一项最新的研究表明，在伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma, BL）模型中，Puma基因确实可以协同MYC促进肿瘤发生。     表达Eμ-Myc的转基因小鼠上生长的完全浸润型Ｂ细胞淋巴瘤与人类伯基特淋巴瘤十分相似。使用这种小鼠细胞的实验表明p53依赖的凋亡过程是淋巴瘤发生的限速步骤。因此，在大多数小鼠和人类淋巴瘤中p53通路是受抑制的。Zambetti等人培养出一种Eµ-Mycuma-/-小鼠，并发现Puma缺失可以加速肿瘤的生成。这有力地说明了Puma在抑制淋巴瘤生成中的重要所用。为了深入研究这一可能以及PUMA在肿瘤癌变之前所起的作用，对来源于Eµ-Myc和Eµ-Mycuma-/-小鼠的Ｂ细胞的凋亡水平进行了检测。值得注意的是，Puma缺失促使凋亡降低至与非转基因小鼠相当的水平。这说明PUMA介导的凋亡可以有效遏制Eµ-Myc B细胞恶性转化倾向。     既然PUMA在p53依赖的凋亡中非常重要，研究人员就预测Puma缺陷会使p53通路不需要其它的突变。然而，出乎意料的是，Cdkn2d（编码ARF）和Trp53的突变在Puma缺陷的淋巴瘤中都可以检测到，这又暗示了Puma缺失并不足以阻止p53通路。     尽管如此，PUMA的表达在大多数的Eµ-Myc淋巴瘤和来自于BL病人的原发淋巴瘤样本中都呈下调趋势。PUMA具有很高的CpG含量，因此研究人员进而研究PUMA的减少是否和启动子的甲基化（methylation）有关。结果很明显，在检测不到PUMA的mRNA BL样品中有半数具有明显的DNA和组蛋白甲基化。而且，在具有PUMA启动子甲基化的人BL细胞系中，加入DNA 甲基转移酶（methyltransferase）抑制剂5-aza-2'-deoxycytidine后，PUMA的mRNA和蛋白的表达显著上调，并随即诱导凋亡。       DNA 甲基转移酶抑制剂目前正处于癌症治疗的临床实验阶段，研究人员推测使用类似药物来恢复PUMA的功能，对于治疗BL可能是一种有效的方法。然而，正如研究人员所发现的，在PUMA缺陷的情况下，p53通路仍然工作，所以关于PUMA在p53通路和肿瘤发生中所起的作用仍将存在争议。       原文检索 ：http://www.signaling-gateway.org/       Clark 编译       关键词：伯基特淋巴瘤； 甲基化 ；甲基转移酶 Key words：BL ； methylation；methyltransferase

PUMA 蛋白只是 P53 蛋白下游的BCL-2家族的 一个前凋亡基因，而 P53 还可以通过其他一些途径发挥促凋亡的 作用，例如外源性途径和其非转录途径。诚然，PUMA 蛋白不但可以介导线粒体途径的 凋亡，而且也可以脱离 P53而 独立发挥促凋亡的 作用。但是，肿瘤的原理及其复杂，很难用一个或几个促凋亡蛋白的抑制来解释。