帕金森病-疾病知识

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又称震颤麻痹(paralysis agitans)，是中老年人较常发生的脑部组织进行性变性疾病。临床特征是震颤、肌强直、运动徐缓。本病的患病率为每10万人44～82人，发病率为每10万人中10人。
   
    帕金森病(patkinson’s disease，PD)又称原发性帕金森病或震颤麻痹(shaking palsy)，是多发生于中年以上人群的中枢神经系统退行性疾病，以静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势平衡障碍等为主要临床特征，病理改变主要是中脑黑质多巴胺(dopamine，DA)能神经元变性以及残存神经元胞浆中出现蛋白包涵体( wv小体)，致使DA生物合成能力下降，纹状体DA显著减少，使多巴胺能系统和胆碱能系统失去平衡。PD人群患病率为100~200／10万，其中55岁以上人口占1．4％，并随年龄增长而增高。
临床分型
   
    一、按病程分型
   
    (一)良性型病程较长，平均可达12年，运动症状和精神症状出现较迟。
   
    (二)恶性型病程较短，平均可达4年，运动症状波动和精神症状出现较早。
   
    二、按症状分型
   
    (一)震颤型。
   
    (二)少动和强直型。
   
    (三)震颤或少动和强直型伴痴呆。
   
    (四)震颤或少动和强直型不伴痴呆。
   
    三、按遗传分型
   
    (一)家族性帕金森病。
   
    (二)少年型帕金森病。


临床表现


    男略多于女。起病缓慢，症状常自一侧上肢开始，逐渐波及同侧下肢和对侧上下肢，双侧肢体症状不对称是PD的临床特点。
    1．震颤(tremor)  是由于相互拮抗的肌群发生节律的交替收缩所致，常是PD的首发瘟状，多从一侧上肢的远端开始，典型的震颤呈“搓丸样”；其节律为4～6Hz，安静或休息时现或明 (静止性震颤)，这是本病又一重要特征。随意运动时震颤减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失。可短时控制，随病情进展，震颤逐渐波及同侧下肢以及对侧上下肢，比较持续。下颌、唇、舌及头部的震颤通常最后才出现。
    2．肌强直(rigidity)  肌强直同时发生于肢体肌群和躯干肌群，也同样累及伸肌和屈肌，增高的肌张力始终保持一致，因此在被动活动患肢时可感到“铅管样强直”，如肢体合并震颤，则检查时有“齿轮状强直”。由于四肢、躯干、颈部、面部的肌肉均发生强直，故患者表现一种特殊姿势：头部前倾，躯干俯屈，前臂内收，肘关节屈曲，腕关节和指间关节伸直，拇指对掌，髋及膝关节略屈曲。
    3．运动徐缓(bradykinesia)  主动活动减少，各种动作均变慢，加上肌张力增高、姿势反射障碍等而表现下述一系列的运动障碍。患者的面肌活动减少，双眼常凝视，瞬眼少，呈现“面具脸”。讲话慢，语音低沉且单调，走路时双上肢前后摆动的“联合动作”减少甚至不摆动。步态的障碍表现为起步较难，一旦迈步后即以碎步向前冲，不能及时停步，称之为“慌张步态”。患侧手指进行精细动作如扣钮、穿鞋袜比较困难，书写也困难，字愈写愈小(写字过小征)。口、咽、腭的肌肉活动障碍而致唾液难于咽下，大量流涎，严重时吞咽食物也困难。姿势转变也有障碍，如患者正在走路时令其立即转身，头部及躯干往往一起转动。久坐后站起也感困难，卧于一个姿势较长时间也难以转身。
    4．其他症状  自主神经症状较普遍，如出汗多、面部皮脂分泌多、经常便秘。此外，部分患者出现忧郁、焦虑、激动，约有14%～80%的PD患者逐渐发生痴呆，表现为全面的认知功能障碍。

病因和发病机制


病因及发病机制
    帕金森病是由于中脑黑质(尤其是致密带)的多巴胺能神经元退化、变性，使通过黑质纹状体束作用于纹状体的递质多巴胺(DA)减少，造成纹状体内多巴胺和乙酰胆碱(Ach)平衡失调而发病。然而近年的研究证实患者脑内其他神经递质如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、乙酰胆碱等也参与了发病过程。
    近年来对病因的研究主要集中三个方面：
    1．年龄老化  帕金森病的发生与年龄有明显关系。据统计，40岁以下发病占10%；40～50岁为20%；50～60岁达40%；60岁以上占30%。正常人每20年约有13%的黑质多巴胺能神经元死亡，约80%的神经元死亡就可能发生PD。但年龄老化绝非PD发生的惟一原因。
    2．环境危险因素  近年的研究证实一种物质名为1-甲基-4-苯基-1，2，3，6四氢吡啶(简称MPTP)是PD发生的重要因素。MPTP经B型单胺氧化酶(MAO-B)氧化代谢成MPP+(1-甲基-4苯基吡啶离子)后才有神经毒性，MPP+对神经黑色素有高度亲和力以及很大的结合量，脑内黑色素的神经元成为MPP 慢性毒性作用的靶子，产生慢性进展的变性过程。另外，长期接触锰尘、CO中毒均可引起帕金森综合征。
    3．遗传因素  有报告约15%的PD患者有阳性家族史，呈常染色体显性遗传，外显率低。也有研究认为符合多基因遗传。目前已经明确PD有多个基因的变异情况。
病理学
    PD的主要病理改变相对集中于脑干某些含色素的神经元，如黑质的多巴胺神经元、蓝斑的NA神经元、脑干的中缝核(含5-HT神经元)、迷走神经背核等，其他如丘脑底核、苍白球、壳核、尾状核等也有较明显改变。主要是细胞变性、消失，残缺的细胞浆内出现特征性的嗜酸性包涵体(Lewy体)，后者为正常细胞构成，中央有致密核心，周围有细丝状晕圈。肉眼可见黑质的色素消褪，镜下见到神经细胞缺失，黑色素细胞中的黑色素消失，伴有不同程度的胶质增生。

实验检查



    脑脊液中的高香草酸(HVA，是多巴胺的代谢产物)以及5-羟吲哚醋酸(5-HIAA，是 5-羟色胺的代谢产物)含量均减少，尿中HVA排泄量也减少。其余实验室检查项目均无明显异常。PD患者的CT和MRI检查，除了部分病例显示脑萎缩以外，也无特异改变。
    近年来对PD开展了PET(正电子发射扫描)研究，分别对PD患者和健康对照者静脉注人18氟多巴(18F-dopa)进行PET检查，结果发现不仅全部PD患者的壳核和尾核的18F-dopa摄取量比健康对照者减少35%，而未发病的孪生子、未患病的胞弟及女儿其壳核和尾核的18F-dopa摄取量也比对照者明显减少。另外，还开展了多巴胺受体显像的临床研究。

诊断与鉴别诊断



    PD的诊断主要根据临床表现，即缓慢发生并逐渐进展的三大主征—静止性震颤、肌张力增高、运动徐缓。患者常在中年以后起病时，早期表现为各种动作的减慢、行走时双上肢的协调摆动消失、肢体尤其是上肢的震颤等。实验室检查对PD诊断价值不大。PET检查被认为是较有价值的诊断方法，特别是检查症状前患者，但检查费用昂贵，临床不易推广。
    有很多种疾病或因素可导致临床酷似PD的帕金森综合征，故PD也称原发性帕金森病，帕金森病与帕金森综合征有时难以区别，主要鉴别的要点是发病年龄，病史，后者常可提供某些线索，尤须注意有否长期用药、毒物接触、脑部感染、头部外伤等病史以及家族史。由于长期使用抗精神病药物如酚噻嗪类、慢性锰中毒等所致之帕金森综合征，其肌强直症状往往比震颤明显得多。此外，导致帕金森综合征的多种疾病，其临床表现除了锥体外系损害以外，尚有锥体系、小脑、脊髓、周围神经等损害，可资鉴别。借助血、尿及脑脊液的生化、脑部CT或MRI等检查常可发现鉴别的佐证。PD与原发性震颤(家族性震颤)的鉴别是后者在任何年龄皆可发病(随年龄增长发病率也增高)，震颤是惟一症状，且多表现为姿势性特点，既无肌张力增高，也无运动障碍及转变姿势障碍，但本病与PD早期往往混淆而不易分辨。

治疗方案及原则



    对于PD的病因迄今仍未充分阐明，难以提出切实可行的预防方法。然而对于某些帕金森综合征，如药物诱发性、感染性、外伤、中毒等则应尽可能积极预防。治疗措施有如下方面。
    1．药物治疗  治疗PD的最有效的方法依然是用药物改善症状，但如何选择抗帕金森药、何时开始治疗、用药方法等均有不同观点和做法。
    (1)抗胆碱能药：由于PD的纹状体中多巴胺含量降低，胆碱能功能占优势，因而抗胆碱能药物通过纠正多巴胺与乙酰胆碱的失衡而起治疗作用。常在PD早期使用，可部分改善症状。常用的药物有安坦(antane)，具有中枢性抗胆碱作用，对周围(平滑肌、腺体)胆碱能神经的拮抗作用较弱。用量是2～4mg，每日3次，年老者应小剂量开始；开马君(kemadrin)也是中枢性抗胆碱能药，有较强的兴奋大脑的作用，可用于伴有迟钝、忧郁的PD患者，起始量每次2.5mg，每日3次，逐渐增至日量20～30mg，分3次服；苯甲托品 (cogentin)，有抗胆碱、抗组胺以及肌肉松弛作用，可减轻肌强直，每次2mg，每日2～4次。抗胆碱能药的主要副作用是口干(唾液分泌减少)、眼花(瞳孔扩大)、便秘、排尿困难，严重的有幻觉、妄想。青光眼及前列腺肥大患者禁用。现认为使用此类药物后因抑制了中枢的乙酰胆碱而可能引起记忆及认知功能减退，因此70岁以上的PD患者最好不用本类药物。
    (2)多巴胺替代治疗：补充体内多巴胺的不足而改善症状，但多巴胺本身不易透过血脑屏障，惟有使用其前体左旋多巴治疗。
    1)左旋多巴(L-dopa)：左旋多巴可通过血脑屏障，在黑质细胞内脱羧形成多巴胺而起作用，能明显改善患者的症状及其生活质量，尤其是对于轻、中度病例，故30多年来一直是治疗PD的首选药物。给药应自小剂量开始，每次125mg，每日3次。每隔4～5日增加250mg/d，分4～5次服，直至症状明显改善而副作用尚轻为止，维持量一般在1.5～4g/d。但适宜的个体差异很大，应尽可能为每个患者确定其最合适的维持量。有些患者经服药至1年后症状明显缓解，也可适当减少其维持量。用药期间禁用维生素B ，因后者是左旋多巴在脑外脱羧的辅酶，用后可增加左旋多巴在外周(脑外)的脱羧而变成多巴胺，从而减少了左旋多巴进入脑组织，减低了左旋多巴的药效而增加了外周的副作用。地西泮、酚噻嗪类药、氟哌啶醇、利血平等均对左旋多巴有对抗作用，应慎用或不用。左旋多巴的副作用有恶心、呕吐(故不宜空腹服药)，轻度体位性低血压，心律不齐，血尿素氮增加。中枢的副作用有不宁、失眠、幻觉、妄想、多种运动障碍(异动症)。
    2)复方多巴：左旋多巴和周围脱羧酶抑制剂(DCI)的混合剂：DCI能减少左旋多巴在外周(脑外)脱羧，让较多的左旋多巴进入脑内脱羧成多巴胺，从而可减少左旋多巴的用量并减轻外周的副作用如胃肠道反应、心血管症状，但中枢(脑内)的副作用如精神症状、运动障碍并不能减轻，甚至可能较早出现或程度较重。服用复方多巴的原则与注意事项和服用左旋多巴相同，但可并用维生素B6。常用的复方多巴有两种：
    A． 多巴(madopar)：是左旋多巴和苄丝肼的混合剂，剂型有“125”和“250”，前者含苄丝肼25ml ；和左旋多巴100mg，后者含量为前者的一倍。用药量均以左旋多巴计算，第一周为“125”1片/d，1次或分2次服，其后每隔1周，增加药量为“125”1片/d，分2～3次服，一般最大量为“125”8片/日左右，分4次服。症状稳定后改用维持量，也以左旋多巴量计算，375～500mg/d，分3～4次服。
    B．息宁(sinemet)：是左旋多巴和卡比多巴(carbidopa)的混合剂，剂型有10/100、25/250、25/100，分别含卡比多巴10mg、25mg、25mg以及左旋多巴100mg、250mg、100mg。开始时用sinemet 10/100半片，每日服2次，每3日增加10/100 1片，直至获得合适剂量为止，每日最大量不宜超过25/250 4片。症状稳定后可用维持量，以左旋多巴量计算，400～500mg/d，分3～4次服。
    长期服用左旋多巴或复方多巴后，一些病人出现各种的运动障碍(异动症)，常见的有：
   
    ①剂末恶化(end of dose deterioration)，每次服药后有效时间缩短，在下一次服药前1～2小时症状恶化，再服药则恶化症状消失。此种现象可预知，可能与血浆的左旋多巴浓度有关。
   
    ②开关现象(on-off phenomenon)，是一种症状波动的现象，“开”的时相帕金森症状减轻，伴有多动；“关”的时相症状加重。此现象不能预知，与药物剂量无关，可能与受体的敏感度有关。
   
    ③ 剂量高峰多动症，常出现在用药2～3小时后，可能与用药过量或受体超敏有关。
   
    ④晨僵，与左旋多巴浓度有关。
    上述各种运动障碍的发生机制仍未阐明。
    上述运动障碍使患者难以继续用药，相当苦恼。近年已有两种新剂型药可减轻运动障碍。其一是美多巴缓释剂(madopar HBS)；其二是息宁控释片(sinemet CR)，后者现常用，剂量为50/200，即含卡比多巴50mg，左旋多巴200mg，服用后药物能缓慢释放，与息宁普通片比较，控释片的优点是能明显减少上述运动障碍，还前减少服药次数，但因控释片的生物利用度平均为71%(普通片为95%)，故其用量需比普通片增加约30%。另外，控释片起效也较慢，若每日初次量起效慢以致患者的症状改善不够满意，则首剂可仍用息宁普通片。当患者从息宁普通片转为控释片时应逐渐过渡。
    对于突然发作明显的运动障碍患者，应避免高蛋白饮食，因为食物中氨基酸的大量进入将干扰左旋多巴向脑的输送。
    (3)多巴胺受体激动剂：多巴胺受体主要为D1和D2型，D1型受体是指能激活腺苷酸环化酶、促使形成cAMP的一类受体；D2型受体是指不能激活腺苷酸环化酶的一类受体。多巴胺受体激动剂对帕金森病的治疗作用主要与激活D2受体有关。
   
    1)溴隐亭(bromocriptine，parlodel)：作用机制是
   
    ①直接刺激多巴胺D2受体，对D1受体也有影响；
   
    ②不依赖突触前酶把左旋多巴转化为多巴胺；
   
    ③血浆中半衰期长(6～8小时)，而左旋多巴为1～2小时，故溴隐亭与左旋多巴合用，病情可明显改善；
   
    ④降低血浆中儿茶酚胺浓度。总的来说，单独使用溴隐亭治疗PD其疗效不如左旋多巴。
    使用溴隐亭的方法有多种，可先用本药，减效后并用或转用左旋多巴；也钉在患者使用左旋多巴剂量达300～400mg/d，尚未出现副作用时，加入溴隐亭做联合治疗。溴隐亭剂量的范围较大，应自小量开始，每日1/4片(每片2.5mg)，缓慢增加，维持量为10～40mg/d，应视单独应用或与左旋多巴合用而定。溴隐亭与左旋多巴的副作用相似。长期使用左旋多巴所出现的异动症，当加入溴隐亭后可使之减轻，尤其是开．关现象、剂末恶化、腿部痉挛痛等，加入溴隐亭后还可有抗抑郁作用。
   
    2)硫丙麦角林(pergolide)：对D2及D1受体均可激动，半衰期较长。
    3)麦角乙脲(lisuride)：为D2受体激动剂，对D1受体有拮抗作用，口服吸收好，作用时间较短。其治疗PD的疗效不取决于黑质突触前多巴胺神经元的作用，更适用于治疗黑质突触前神经元消失的重症PD。
    硫丙麦角林和麦角乙脲治疗PD的作用和方法与溴隐亭基本相同，但其药效比溴隐亭高10倍左右，因此服用此两药的剂量可按溴隐亭换算，溴隐亭5～10mg相当于此两药的0.5～1mg。
    (4)预防性药物治疗：左旋丙炔苯丙胺(L-deprenyl，又称elderpryl、Jumex、selegiline)是一种B型单氨氧化酶抑制剂(MAOBI)，可阻止MPTP分解为MPDP 。另外，deprenyl还能选择性抑制多巴胺降解成HVA，增加多巴胺的蓄积。初始量为每次2.5mg，每日1次，逐渐加至5mg，每日2次。
    (5)其他药物：
    1)金刚烷胺(amantadine)：是一种抗病毒药，能加强突触前合成与释放多巴胺。用后见效较快但药效衰减也较快，常用于较轻病例，与左旋多巴合用疗效较好。口服100mg，每日 2～3次。副作用是头晕、失眠、抑郁、小腿及踝部水肿、下肢网状青斑。
    2)抗组胺药：有镇静作用并有轻微抗胆碱作用，可作为其他抗帕金森药的辅助治疗药，常用是苯海拉明，每次12.5～25mg，每日2～3次。
    (6)新药：
    1)新合成多巴胺激动剂：cabergoline是长效多巴胺激动剂，其血浆半衰期特别长，达72小时。ropinirole是合成性非麦角多巴胺激动剂，其化学结构与目前一些多巴胺激动剂的化学结构完全不同。terguride是一种部分性多巴胺激动剂，治疗运动障碍有效。talipexole为一种对突触前受体有更高亲和力的多巴胺激动剂，近年生产的普拉克素(pramipexde)是外麦类选择性多巴胺D2/D3受体激动剂，可以有效改善早期及晚期帕金森患者的症状。
    2)儿茶酚对甲基转移酶抑制剂：儿茶酚对甲基转移酶(COMT)参与细胞外左旋多巴与多巴胺代谢。儿茶酚对甲基转移酶抑制剂有两种：R040-7592和nitecapone。
    3)谷氨酸拮抗剂：PD的动物模型研究提示如降低兴奋性神经递质谷氨酸的影响，可保护黑质神经元免遭毒性损害，若过度兴奋可导致神经元死亡。拉莫三嗪(1amotrigine)能阻止谷氨酸释放；谷氨酸受体的抑制剂，尤其是N-甲基-D-门冬氨酸受体的抑制剂，都有可能成为人类抗PD的药物。
    4)神经营养剂：神经节苷脂(GM-1)对有些药物引起帕金森病的灵长类动物有神经保护作用。神经节苷脂通过调节神经营养因子而起作用。并有研究表明神经胶质衍生的神经营养因子(GDNF)能促进成熟的多巴胺能神经元的轴突长芽，可能不久的将来GDNF或类似GDNF的制剂成为治疗PD的有效药物。
    (7)药物治疗的流程：我们提供两种国际上的药物治疗流程图供读者参考选用，如图11-1、图11-2所示：


    2．手术治疗  采用立体定向手术破坏一侧丘脑腹外侧核、豆状袢及丘脑底核治疗PD。自左旋多巴及复方多巴问世以来，手术治疗已大大减少。近年由于CT定位准确且手术效果较好，目前又再主张手术治疗，近来采用脑移植术，将患者自身的肾上腺髓质或自身星状神经节、或胎儿中脑黑质细胞移植于患者一侧的尾核或壳核，部分病例近期有一定疗效。最近 几年国内开展的深部胞核团刺激术(DBS)，在临床上取得较好效果。
    3．康复治疗  对PD患者进行语言、进食、走路、动作以及各种日常生活的训练和指导十分重要 。晚期卧床患者应加强护理，减少并发症的发生。
   
   

诊断标准

    目前国际上经常使用英国Brain Bank的诊断标准，具体如下：
   
    一、符合帕金森病的诊断
   
    (一)行动迟缓，运动减少(启动随意运动的速度缓慢，重复性动作的速度和幅度进行性减少)。
   
    (二)至少具备以下一项特征：
    1．肌强直。
    2．4～6Hz的静止性震颤。
    3．姿势反射障碍(排除原发性视觉、前庭系统、小脑、本体感觉障碍所致)。
   
    二、更支持帕金森病诊断标准的项目(若确诊帕金森病需3项或3项以上)
   
    (一)单侧起病。
   
    (二)静止性震颤。
   
    (三)进行性发展。
   
    (四)发病后大部分症状不对称性持续存在。
   
    (五)左旋多巴效果显著(70％～100％)。
   
    (六)严重的左旋多巴所致的异动症。
   
    (七)左旋多巴持续5年或5年以上有效。
   
    (八)临床病程年或10年以上。
   
    三、排除帕金森病的诊断标准
   
    (一)有反复发作的脑血管病史，并伴有反复出现具有阶段性进展的帕金森病样症状。
   
    (二)有反复出现的头部外伤史。
   
    (三)既往曾患明确的脑炎病史，和(或)有非药物所致的动眼危象。
   
    (四)首发症状时给予了抗精神病药物治疗和(或)多巴胺衰竭药。
   
    (五)有2人或2人以上亲属患同样病。
   
    (六)病情持续性缓解或急剧恶化。
   
    (七)3年以上严格的半侧肢体受累。
   
    (八)出现其他神经系统的症状和体征，如核上性眼球运动麻痹、锥体束征、小脑症状、早期就出现严重的植物神经障碍和记忆、语言、严重痴呆等。
   
    (九)CT可见脑肿瘤或交通性脑积水。
   
    (十)对大剂量左旋多巴效果差。
   
    (十一)暴露于已知的神经毒素。


疗效判断标准

疗效判断标准
   
    一、好转标准症状、体征消失或改善，生活自理。
   
    二、无效标准症状、体征无改善或加重。

诊断依据

今日临床丛书——神经内科疾病诊断流程与治疗策略
临床疾病——诊断与疗效判断标准
参考来源：
http://www.kkme.net/web?query=%B ... F%B0%AD%BC%B2%B2%A1