异源内分泌综合征-疾病知识

【概述】
伴瘤内分泌综合征是指肿瘤产生激素或激素样多肽所引起的内分泌功能紊乱,其发生机制涉及交叉免疫反应、致癌基因选择性表达等.引起内分泌症状的某些肿瘤所分泌的某些活性物质，确具激素样作用但无天然激素可与之对应(如NSILA，)。故此类综合征可广义上称之为"异源内分泌综合征(ectopic endocrine syndrome)"较切合实际。



【临床表现】
临床表现主要包括腹胀、恶心、呕吐、烦渴、食欲减退、肌软弱无力、肌张力减退、肌阵挛等。严重者可发生嗜睡、精神错乱、甚至昏迷。眩晕、无力、心慌、震颤、出汗、饥饿、不安、精神错乱、幻觉、头痛、视力模糊、运动无力、共济失调、麻痹、严重时可出现惊厥、甚至昏迷、肢端肥大症等还有性早熟表现，在成年男性可引起男子乳腺发育,在成年女性一般症状不明显,有时可致不规则子宫出血。少数肺癌、肾癌可产生催乳素,在女性引起溢乳和闭经,在男性导致性功能低下及乳房发育。肺癌、肝癌、肾上腺皮质癌、性腺肿瘤等可产生肾素,临床上表现为高血压、低血钾、醛固酮分泌增多。此外,肿瘤还可异位分泌多种激素如促红细胞生成素、降钙素、内皮素等引起相应的综合征。
随着实验室方法的进步，现已可诊断出临床上尚无异位内分泌症状的病例。适合应用于临床或研究工作中的诊断标准如下：
1．肿瘤患者出现激素分泌亢进综合征，或出现血浆和／或尿液中激素测定值增高，其水平与肿瘤血供程度成正比。从肿瘤的供给动脉或静脉取血测定，静脉血中激素浓度显著增高。
2．上述异常分泌的激素分泌不受体内因素的调节，也不能用超生理量的外源激素使之抑制（不可抑制性）。
3．可排除正常对应内分泌腺的机能亢进。
4．抗癌治疗（肿瘤经手术切除、放疗或化疗）后，有关的内分泌症群、激素测定值下降，肿瘤复发或转移，有关症群与生化异常可复发。
5．肿瘤组织含有被证实激素或含有与之相应的mRNA并可表达。
【相关症状】
头痛 头痛是临床上最常见的症状之一，涉及到各个科室，尤其是在神经系统疾病中多见，其病因十分复杂。发病率高，人群中几乎90%的人一生中都有头痛发作，有人称头痛是仅次于感冒的常见病，其实头痛是一种症状，而不是一种疾病。头痛一般是指前面在眉毛以上，后面枕下部以上即头颅上半部这一范围的疼痛。
眩晕 眩晕是主观症状，是一种运动纪觉或运动错觉。是患者对于空间关系的定向感觉障碍或平衡感觉障碍，患者感到外界环境或自身在旋转、移动或摇晃，是由前庭神经系统病变所引起。与头晕不同，一般来说头晕并无外界环境或自身旋转的运动觉，即患者主诉的头重脚轻、头脑不清楚等。
昏迷 昏迷是由于大脑皮层及皮层下网状结构发生高度抑制而造成的最严重的意识障碍，即意识持续中断或完全丧失，最高级神经活动的高度抑制表现。临床上将昏迷分为浅昏迷和深昏迷两种。 1、浅昏迷 随意运动丧失，仅有较少的无意识自发动作，对疼痛刺激（如压迫眶上缘），有躲避反应和痛苦表情，但不能回答问题或执行简单的命令。吞咽反射、咳嗽反射、角膜反射及瞳孔对光反射、腱反射仍然存在，生命体征无明显改变。可同时伴有谵妄与躁动。 2、深昏迷 自发性动作完全消失、肌肉松弛、对外界刺激均无任何反应，角膜反射、瞳孔反射、咳嗽反射、吞咽反射及腱反射均消失，呼吸不规则，血压下降。即各种反应和反射都消失。病理征继续存在或消失，可有生命体征的改变。昏迷是病情危重的标志，应积极寻找病因，并应积极处理。
呕吐 呕吐是胃内容物反入食管，经口吐出的一种反射动作。可分为三个阶段，即恶心、干呕和呕吐，但有些呕吐可无恶心或干呕的先兆。呕吐可将咽入胃内的有害物质吐出，是机体的一种防御反射，有一定的保护作用，但大多数并非由此引起，且频繁而剧烈地呕吐可引起脱水、电解质紊乱等并发症。
幻觉 幻觉是感觉器官缺乏客观刺激时的知觉体验，并且与真正的知觉体验有相同的特征。幻觉是产生于外界(或躯体内部)的一种类似知觉的体验，而不像意象是内心的体验。幻觉是精神病患者最常见的症状之一，少数正常人也可体验到幻觉，特别是疲劳时。 惊厥 惊厥(Con Vulsion)是小儿常见的急诊，尤多见于婴幼儿。由于多种原因使脑神经功能紊乱所致。表现为突然的全身或局部肌群呈强直性和阵挛性抽搐，常伴有意识障碍。小儿惊厥的发病率很高，据统计6岁以下小儿惊厥的发生率约为成人的10～15倍，约5～6%的小儿曾有过一次或多次惊厥。其原因为：婴幼儿大脑皮层发育未臻完善，因而分析鉴别及抑制功能较差;神经髓鞘未完全形成，绝缘和保护作用差，受刺激后，兴奋冲动易于泛化;免疫功能低下，易感染而致惊厥;血脑屏障功能差，各种毒素容易透入脑组织;某些特殊疾病如产伤、脑发育缺陷和先天性代谢异常等较常见，这些都是造成婴幼儿期惊厥发生率高的原因。惊厥频繁发作或持续状态危及生命或可使患儿遗留严重的后遗症，影响小儿智力发育和健康。
腹胀 腹胀(abdominal distention)即腹部膨胀可由于肠腔腹腔内积气、积液腹内巨大肿物或腹肌无力引起，小儿腹胀多以气胀最为多见。
恶心 恶心(nausea)是一种可以引起呕吐冲动的胃内不适感,常为呕吐的前驱感觉，但也可单独出现，主要表现为上腹部的特殊不适感，常伴有头晕、流涎、脉搏缓慢、血压降低等迷走神经兴奋症状。
食欲减退 食欲减退是指由多种功能性障碍或器质性疾病引起的不想进食或进食量显著减少。
嗜睡 嗜睡是一种神经性疾病，它能引起不可抑制性睡眠的发生。嗜睡是一种过度的白天睡眠或睡眠发作。这些睡眠阶段会经常发生，且易发生的时间不合适宜，例如当说话、吃饭或驾车时。尽管睡眠可以发生的任何时间，但最常发生的是在不活动或单调、重复性活动阶段。
无力 重症肌无重症肌无力(MG)是一种慢性自身免疫性疾病，因神经、肌肉接头间传递功能障碍所引起。本病具有缓解与复发的倾向，可发生于任何年龄，但多发于儿童及青少年，女性比男性多，晚年发病者又以男性多。临床表现为受累横纹肌易于疲劳，这种无力现象是可逆的，经过休息或给予抗胆碱脂酶药物即可恢复，但易于复发。
心慌 心悸(palpitation)指患者自觉心中悸动,甚至不能自主的一类症状。发生时，患者自觉心跳快而强，并伴有心前区不适感。 麻痹 广义的麻痹是指机体的细胞、组织和器官的机能衰退，对刺激不发生反应的状态。狭义的麻痹是指神经系统特别是运动神经系统的机能衰退。运动麻痹按程度可分为完全麻痹和不完全麻痹;按性质可分为中枢性(痉挛性)麻痹和外周性(驰缓性)麻痹。中枢性麻痹是由大脑皮质发出到脊髓前角的第一神经元即锥体路的障碍;外周性麻痹是由脊髓前角发出到骨骼肌的第二神经元的障碍。 肌阵挛 肌阵挛性癫痫即Lennox综合征，是一种与年龄有关的隐源性或症状性全身性癫痫综合征，即年龄决定性癫痫性脑病(age-dependent epileptic encephalopathy)的一种类型，又称小运动型发作(minor motor seizures)、Lennox-Gastaut综合征、小发作变异型、瞬目-点头-跌倒发作、肌阵挛性起立不能性小发作(myoclonoastatischel petit mal)等。1938年Gibbs就对本病征作了记载，但认为是小儿癫痫的一种类型，归属于小发作变异型。其特点为发病年龄早，幼儿时期起病，发作形式多样，治疗较困难，智力发育受影响。Lennox于1945～1960年曾详细研究并报道了本病的脑电图改变，其后Gastaut于1966年又进一步研究其临床表现与脑电图的关系，并认为是一独立的疾病。 年龄决定性癫痫性脑病是年龄特异性很显著的特殊型癫痫，由抑制扩散的新生儿癫痫性脑病(Early-infantile epileptic encephalopathy with suppressive burst)、West综合征和Lennox综合征三者组成。三者关系密切，随年龄增长而依次移行即新生儿癫痫性脑病→West综合征→Lennox综合征。
烦渴多饮 尿崩症常伴烦渴多饮，或发热，脱水，甚或抽搐。尿崩症是由于抗利尿激素(即精氨酸加压素，简称AVP)缺乏、肾小管重吸收水的功能障碍，从而引起以多尿、烦渴、多饮与低比重尿为主要表现的一种疾病。本病是由于下丘脑—神经垂体部位的病变所致，但部分病例无明显病因，尿崩症可发生于任何年龄，但以青年为多见。

病因和发病机制

【病因】
本综合征的发病机理尚未完全阐明，现有下述假说。

    （一）抑制基因的脱落与易位 正常细胞的DNA密码受抑制基因的调节，仅有关的DNA受正常激活而转录形成mRNA，并表达正常基因产物。但当形成恶性细胞时抑制基因在突变时脱落或易位，因而正常时受抑制的DNA密码即可脱抑制而表达相应产物（包括激素）。

    （二）APUD细胞学说 可分泌异源多肽激素的肿瘤都是起源于外胚层神经嵴干细胞，这类细胞具有摄取胺或其前体并能脱羧（amine and/or amine precursor uptake and decarboxylation）的生化特性，故称APUD细胞。它们本身即具有可表达各种肽类激素和生物活性胺类物质的基因，但正常时量极微小，相应的基因处于抑制状态。这类非内分泌细胞正常时可分泌微量激素，可视作为低等生物自分泌或旁分泌信息传递系统的残余。随着生物进化，内分泌腺已分化形成了独特组织，并且有相应的调节系统。非内分泌细胞也随着分化而失去激素分泌功能，有关基因处于抑制状态，一旦形成癌细胞则可回复原始的自分泌特性，大量产生相应肽类或胺类活性物质。



【实验检查】
下列检查对于总的伴内分泌综合征肿瘤的诊断有帮助：
1.血中嗜铬粒蛋白 A 测定：此种蛋白可由整个产生肽类激素细胞系统产生，如结果为阳性提示有此系统肿瘤存在，可作进一步检查;
2.放射性核素标记的奥曲肽闪烁显像术：大多可产生肽类激素的神经内分泌细胞上有生长抑素受体，利用标记的生长抑素八肽类似物作闪烁显像术有助于肿瘤的定位。
3.血浆和/或尿液中激素测定值增高，其水平与肿瘤血供程度成正比。从肿瘤的供给动脉或静脉取血测定，静脉血中激素浓度显著增高。

诊断与鉴别诊断

【鉴别诊断】
异源内分泌综合征常见于老年患者，内分泌症群可出现在肿瘤早期，甚至在肿瘤症状之前，故可视作为某些肿瘤的早期症群，其肽类激素或激素样物质可作为血清学标志;内分泌症群亦可出现在肿瘤晚期，在诊断或鉴别诊断时需予重视。
区别各种原发性的肾上腺素危象、高钙血症、低血糖症、肢端肥大症、抗利尿激素分泌不当引起的水中毒症等等。



【治疗方案及原则】
SIADH除病因治疗外,应积极对症处理。对于轻度SIADH,应限制摄水量,每日应<800~1000mL,使水处于负平衡,以减少体液过多和尿失钾。经限水及全身化疗后,多数患者可缓解[3]。如果化疗需要水化或化疗导致更严重的低钠,应先更换药物。当有严重水中毒(有抽搐、昏迷等症状)时,使用速尿等药物,同时静脉给予30g/L氯化钠溶液,以便迅速纠正血钠浓度和血浆渗透压,但必须防止诱发肺水肿。
第一型异位ACTH综合征治疗困难,预后差,确诊时往往已不能手术,仅可用联合化疗。患者易伴发感染,在化疗前尽早使用酮康唑等抑制过量皮质醇产生,以预防致命的感染。第二型多由类癌引起,恶性程度低,但也可发生纵隔和肺门淋巴结转移,在明确诊断后宜尽早手术根治,术中应仔细清扫淋巴结,否则Cushing综合征可能持续存在。异位ACTH综合征还易伴凝血因子如
    Ⅷ因子、血友病因子增加和纤溶蛋白减少,从而导致高凝状态,Noorlander等报道一伴有异位ACTH综合征的肺鳞癌患者死于肺动脉栓塞,应引起重视。对症治疗还包括控制糖尿病、补钾等。
伴瘤高钙血症一般血钙在3.5mmol/L以上,往往易发展至高钙危象,过高的血钙对患者远较肿瘤本身更具危险性,需积极抢救。治疗的关键是大量补充生理盐水4-6L/d,必要时速尿40-60mg,静脉注射,促进尿钙排泄。还可肌肉注射降钙素50-200U/次,静脉滴注二膦酸盐60mg/d、糖皮质激素(氢化可的松150~300mg/d)等抑制骨吸收。一些化疗药物(如硝酸镓、光辉霉素等)也有降钙作用,Cvitkovic等用硝酸镓和二膦酸盐治疗伴瘤高钙血症的经验表明,硝酸镓降血钙效果优于二膦酸盐。以上方法均无效时,可用无钙透析液行血液透析或腹膜透析。
低血糖急性发作时应静脉注射50%葡萄糖液60 100mL,5-10min可重复,继之100g/L葡萄糖液静脉滴注,保持血糖在正常高水平为宜,无效时可肌肉注射胰高血糖素1mg。升糖激素如糖皮质激素、生长激素等可用于控制慢性低血糖的发生。一般外科手术切除肿瘤后,低血糖可自行缓
异位人促性腺激素分泌综合征治疗的关键为切除肿瘤,术后性腺功能紊乱的症状可消失。



【并发症】
包括起源于非内分泌组织的肿瘤产生了某种激素，或是起源于内分秘腺的肿瘤 ( 如甲状腺髓样癌 ) ，除产生此内分泌腺正常时分泌的激素 ( 如降钙素 ) 外，还释放其他激素 ( 如 ACTH) 。可发抗利尿激素分泌不当综合征、异位促肾上腺皮质激素综合征、伴瘤高钙血症、伴瘤低血糖症、异位人促性腺激素分泌综合征等.

病程和预后

【预后】
伴瘤内分泌综合征可作为恶性肿瘤首发的症状和体征,成为早期诊断的线索。一些异位激素可用作临床肿瘤标志物,用于评价疗效、监视肿瘤复发或进展。随着分子生物学技术的不断发展,有望通过对异位激素的研究而获得新的肿瘤治疗方法。

参考来源：
http://www.kkme.net/web?query=%B ... B2%B2%A1&page=2