神经源性膀胱-疾病研究

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泌尿生殖外科学

发病机制


    1.病因研究进展
    2.发病机制研究进展


研究进展


    1.辅助诊断检查进展
    (1)实验室检查进展：
    (2)特殊检查进展：
   
    ①尿动力学检查：尿动力学检查对于神经源性膀胱患者的诊断非常有价值。联合肌电图和(或)影像学的尿动力学能够增加诊断的能力。膀胱测压时评价充盈期膀胱感觉对于神经学诊断和治疗选择非常重要。
   
    ②特殊实验：A.冰水实验(IWT)：在诊断神经源性膀胱、鉴别有反射和无反射神经源性膀胱方面有一定价值，但也有一些矛盾的结果，因此应综合其他结果进行解释。B.乌拉胆碱超敏实验(BST)：关于乌拉胆碱对神经病变的诊断价值有不一致结果。有学者认为，阳性BST通常提示神经源性逼尿肌无反射。BST可用来鉴别神经源性和非神经源性逼尿肌无反射，但此实验具有局限性，其结果也应综合其他结果进行解释。
   
    ③电诊断实验：A.括约肌肌电图(EMG)：EMG对于诊断神经源性膀胱尿道功能障碍具有价值。肛门括约肌肌电图可靠性欠佳，推荐尿道括约肌肌电图作为神经源性下尿路功能障碍和尿失禁的诊断方法。逼尿肌肌电图在神经疾病患者中研究较少。B.动态球海绵体反射(BCR)：临床数据较少，此技术仍然被认为是实验性的。
   
    ④神经传导研究：关于神经传导研究在下尿路神经病变的数据也较少，此技术在鉴别膀胱病变的神经缺陷方面是否有用仍有待进一步证明。
   
    ⑤体感诱发电位(SSEP)：SSEP对于进一步诊断下尿路功能障碍相关的神经缺陷是有价值的。
   
    ⑥下尿路的电敏感性：确定下尿路的电感觉对于评价神经源性膀胱的传入神经支配是有价值的。电敏感性缺失有助于决定下尿路功能障碍患者下一步神经学检查。如果患者已知有神经疾病，或有特发性下尿路功能障碍者被怀疑神经性疾病，则推荐进行下尿路的电敏感性检查。
   
    ⑦交感皮肤反应(SSR)：SSR可以评价下尿路相关交感功能的完整性，尤其有助于判断膀胱颈功能的健全与否及协同失调。从目前数据来看，SSR似乎颇具希望，应进行深入研究以评价下尿路的交感神经支配。
    2.临床诊断进展  研究表明，在神经源性膀胱的患者中，临床神经学检查对于脊髓损伤患者的下尿路功能可提供有用的信息，但对脊膜膨出患者并非如此。在耉年男性患者，神经疾病可能伴随前列腺梗阻，症状和临床体征不足以鉴别流出道梗阻和神经病变导致的逼尿肌过度活动。在神经疾病患者，为明确下尿路功能障碍的具体诊断，单靠病史和临床检查是不够的。
    对于此类患者的诊断方法与非神经源性患者并无太多区别，包括：
    ①临床评价：如排尿病史和排尿日记；
    ②尿动力学检查：如尿流率、膀胱测压(＋肌电图)、影像尿动力学、压力-流率测定；
    ③影像学检查：如排尿性膀胱尿道造影、尿路超声检查、核磁水成像检查等；
    ④神经学试验：球海绵体反射、乌拉胆碱超敏实验、冰水实验。


治疗和预防


    神经源性膀胱的治疗目的在于：
    ①保护上尿路以确保生存寿命，通过各种努力以获得一种尿动力学安全的状态，包括足够的膀胱容量、低压储尿、非高压性或无膀胱出口梗阻的完全排空。
    ②处理尿失禁、恢复可能的控尿，这对提高患者生活质量很重要。
    1.药物治疗  神经源性膀胱的药物治疗方法比较成熟。对于失禁型采用增加膀胱顺应性、调节膀胱颈和尿道阻力的药物；而对于潴留型则采用增加膀胱收缩力、降低膀胱颈和尿道阻力的药物。抗胆碱能药物是常用的可提高膀胱顺应性和降低排尿阻力的药物，但由于它的副作用，如口干、眼干、便秘等，往往使患者不能耐受，影响治疗效果。目前开发的一些新药则较显著地减少了副作用，提高了疗效。奥昔布宁(oxybutynin)是广泛应用于治疗痉挛性膀胱的抗胆碱能药物，同时它还具有局部麻醉的效果，但由于它作用于口腔毒蕈碱受体M3，常使患者感到口渴难耐而不能坚持服用。目前应用的oxybutynin XL是奥昔布宁的控释剂型，研究表明oxybutynin XL的作用介于长效和速效制剂之间，但是和oxybutynin相比它的副作用明显减少(24.5%vs46.2%)。原因可能在于oxybutynin XL的吸收部位主要位于大肠，减少了在肝脏的首过代谢，因此减少了导致口干的代谢产物的生成，而传统的oxybutynin主要在胃部被吸收。托特罗定(tolterodine)是于1998年被美国食品与药物管理局批准通过的一种抗毒蕈碱药，并被证实具有膀胱特异型，因此大大减少了口干等副作用的发生。2001年批准通过了托特罗定的缓释剂型tolterodine LA，Kerrebroeck等实验发现，tolterodineLA对于神经源性膀胱尿急和逼尿肌功能失调的治疗效果与托特罗定的即刻释放剂型tolterodine IR相似，但在减少副作用方面具有明显优势。三环抗抑郁药如米帕明(imipramine)在提高膀胱储尿功能方面也表现出了良好的效果，尤其适用于膀胱过度活动(over active bladder，OAB)引起尿频、尿急、尿失禁的患者。但是由于它起效慢以及心肌毒性等副作用，临床上常作为治疗OAB患者的二线用药，有时也与奥昔布宁联用取得良好效果。此外，如去氨基精加压素、钾通道开放剂、神经激肽受体拮抗剂等药物对于神经源性膀胱均有一定的治疗作用。目前给药方法也在不断改进中。对于口服药物副作用不能耐受的患者，膀胱内给药不失为一种好方法，如膀胱内灌注奥昔布宁、局麻药盐酸丁卡因、C神经纤维敏感性神经毒素??辣椒素等，均取得一定疗效。Schurch等用肉毒毒素A进行膀胱平滑肌注射治疗神经源性膀胱患者逼尿肌外括约肌协同失调(detrusor external sphincter dyssynergia，DESD)也取得了很好的效果。但是目前膀胱内给药的手段还很不成熟，因为它要求进行反复的下泌尿道操作，会给患者带来很大的痛苦和损伤。如果能实现膀胱内的持续给药而避免反复的下泌尿道操作，对于神经源性膀胱患者将是一大福音。而此项技术的关键在于要在膀胱内安置一个可由人工调节的合适大小的药泵，以释放需要的药量，当其中的药物排空时，可以用膀胱镜方便地将其中的储药盒取出以便再利用。目前此项技术正处于研究当中。
    2.功能性电刺激治疗  功能性电刺激可以分为植入型和表面型2种。目前，在S2ｖ4骶神经前根处安放电极进行电刺激，帮助瘫痪患者进行膀胱排空的技术已经比较成熟。Brindley等创用的Finetech-Brindley Bladder Controller是目前使用比较广泛的骶神经前根电刺激(sacral anterior root stimulation，SARS)的仪器，但SARS手术仅能恢复患者电极控制下的排尿功能，而且必须配合完全性骶部去神经传入手术，使得排尿行为完全依赖于电刺激，因此这一方法也不适合不完全性神经源性膀胱患者。张世民等提出不同平面骶神经前后根交叉组合切断的方法，代替完全性后根切断去神经传入手术，并对SARS手术做出了改良：切断S3-4后根，同时切断S2前根，仅用一根导线携带2个电极，安放在左右S3-4前根上。这一改良使得患者得以保留部分感觉功能，并能最大程度的保留性功能，同时使用一根导线携带2个电极适合骶管比较狭窄的亚洲人种，而且这一新的去神经传入方法也适合于不完全性神经源性膀胱患者。Yokozuka等通过对一批神经源性膀胱患者进行骶骨表面皮肤功能性电刺激(sacral surface therapeutic electrical stimulation，SS-TES)，将负电极双侧对称性安放在正对S2骶后孔皮肤处，正电极安放在正对S4骶后孔皮肤处，治疗结果显示对于急迫性尿失禁患者可以显著提高膀胱最大容量并减少膀胱的无抑制性收缩。但是由于皮肤及皮下组织对电流的阻抗作用，患者往往在达到有效刺激强度前因疼痛等原因而放弃治疗。但是皮肤表面电刺激作为一种非侵入性的治疗方法则更加安全易行。
    功能性磁刺激(functional magnetic stimulation，FMS)：FMS是根据法拉第原理设计的，利用一定强度的时变磁场刺激可兴奋组织，从而在组织内产生感应电流。磁刺激可用来刺激周围神经和大脑皮质，治疗各种神经源性疾病。周宁等采用Dantec公司(丹麦)生产的MagLite型磁刺激仪，对12例神经源性膀胱患者的S3神经根部位进行磁刺激治疗，结果显示有10例患者尿频、尿急、尿失禁症状有显著改善，生活质量明显提高。此种治疗的机制目前尚不明确，但由于FMS安全、无创、刺激时无痛觉，因此比功能性电刺激更具优越性。
    3.逼尿肌过度活动的治疗
    (1)脑桥上病变性逼尿肌过度活动的治疗：对于脑桥上病变性逼尿肌过度活动，治疗方法主要是行为治疗和抗胆碱药物治疗。膀胱再训练很重要，如果智力适合应进行排尿训练；如果智力受损，应建立提示排尿。抗胆碱能药物是有用的，在功能性膀胱容量减少的患者中尤为如此。膀胱训练和提示排尿对于改善或消除这些患者的尿失禁有效，但需要有护理人员及患者本身的合作。关于抗胆碱能药物，必须考虑年龄相关的药物处方的差异、药物-药物、药物-疾病之间的相互作用及不良反应，尤其是在认知方面的不良反应。
    (2)脊髓病变性逼尿肌过度活动的保守治疗：在脊髓病变后，逼尿肌过度活动常伴随括约肌过度活动，导致DSD。临床上表现为不平衡的排尿、残余尿、反复尿路感染、过度活动性尿失禁。尿动力学可发现储尿相高压(低顺应性)以及排尿期延长的逼尿肌收缩和非生理性的高压。目前对于脊髓病变性逼尿肌过度活动患者的治疗理念包括：通过药物来松弛过度活动的逼尿肌及通过间歇导尿来解决因DSD导致的非平衡排尿。在神经泌尿学中，有较多证据表明，抗胆碱药物能够有效松弛过度活动的逼尿肌。有多篇关于奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林和曲司氯铵的随机临床试验，它们显示最大膀胱测压容量可增加30%、最大逼尿肌排尿压力下降30%。然而通常需要更高的、超过推荐剂量的药物用量。缓释剂型和经皮给药在特发性逼尿肌过度活动的治疗中被证实可减少不良事件，而不影响疗效。在逼尿肌过度活动和明显DSD患者，膀胱排空是不平衡的或在逼尿肌松弛后变得不平衡。采用间歇导尿联合抗胆碱药物可有效控制膀胱内压，70%患者的尿失禁可得到控制。逼尿肌松弛药物的研究将集中在传入通路方面，因为尿路上皮不但产生重要的神经递质，也有M2和M3受体存在，它们对于通过传入途径来抑制逼尿肌反射十分重要，痛敏肽就就是一个很好的例子。
    如果抗胆碱能药物效果不佳或不能耐受足够剂量，第二选择是膀胱壁注射A型肉毒毒素(BTX-A)。Schurch最近发表的安慰剂对照的多中心研究证明了此新疗法的有效性：Botox(200ｖ400U，或Dysport(1000ｖ1200U(剂量各个中心不一样)分20ｖ40个点被注射到逼尿肌，传统保留输尿管口和膀胱颈不注射。BTX-A在膀胱壁的效应比在横纹括约肌中的持续时间长，原因不清楚，可能BTX-A对尿路上皮下的传入机制有另外的作用。肉毒毒素逼尿肌注射是指将肉毒毒素分20、30甚至40点注射到膀胱壁，基于新的观点，注射点位于三角区也将有作用，初步经验令人鼓舞。即使重复注射，对BTX-A过敏反应也不成问题，可通过应用B型肉毒毒素(BTX-B)代替BTX-A加以克服。
    肉毒毒素曾被引入神经泌尿领域以治疗DSD患者痉挛的尿道外括约肌，此药物性括约肌切开术可作为试验步骤，用以观察如果外科性括约肌切断术后将会发生什么后果，尤其要考虑到患者是否能够接受尿失禁并坚持使用外部集尿器。膀胱内灌注BTX-A对间质性膀胱炎具有治疗作用，BTX-A前列腺注射可引起增大前列腺的凋亡、前列腺体积减少、梗阻性排尿症状改善。因此，BTX在泌尿学领域的适应证是多方面的，虽然它仍是地球上最毒的物质，但在神经泌尿学领域，它已经成为令人瞩目的重要药物。在肉毒毒素时代以前，如果抗胆碱能无效，可选择的药物治疗是膀胱内灌注香草类物质，如辣椒辣素和辣椒辣素类似物(RTX)。辣椒辣素由于副作用原因已经或多或少退出临床，RTX被证明在脊髓过度活动膀胱中有一定效果。在最近的研究中，膀胱内灌注RTX的效应被评价，通过冰水激发的尿动力学试验，RTX明显增加初次逼尿肌收缩发生时的容积，但只有3/15显示完全抑制无髓鞘C纤维的活动，9/15显示部分抑制。在一项比较研究中，BTX-A注射在临床症状和尿动力学方面均优于膀胱内RTX灌注。最近，随机的、安慰剂对照的试验评价了印度大麻对多发性硬化患者下尿路症状的效应：应用大麻素后，排尿日记显示急迫性尿失禁减少、尿垫称重减少；膀胱内存在大麻素受体，然而作用机制不明。
    (3)脊髓逼尿肌过度活动的外科治疗：如果药物联合间歇导尿不能有效松弛过度活动的高压逼尿肌，即有手术的指征，手术包括膀胱扩大术、骶神经去传入术。在男性，如果痉挛性括约肌是下尿路高压的主要原因，可行经尿道括约肌切开术。
    膀胱扩大术的目标是创建低压、大容量的储尿囊，以保护上尿路、并达到控尿状态；广泛应用的是蛤式回肠膀胱成型术，长期满意率为70%ｖ90%。但是，必须考虑黏液产生、菌尿、尿路感染、代谢

研究热点


    神经源性膀胱的大多数治疗方式都有一定的创伤性或存在长期或短期的并发症。所以人们一直在探索一种创伤小、疗效满意的治疗方法。由于干细胞治疗在临床的应用，人们试图在干细胞治疗上有所突破。而且相关的基础研究也取得了一定进展。人们发现肌源细胞(MDC)是骨骼肌肌纤维膜外面一种分裂能力很强的肌细胞，具有干细胞功能，可分化为骨骼肌纤维、平滑肌纤维等。作为理想的供体细胞，MDC自体或异体注射，在动物实验已获得了一定成功。骨骼肌肌源细胞自体移植在单侧盆神经离断大鼠模型中应用，发现有助于自主神经的再生。国外有MDC自体注射成功治疗压力性尿失禁的报道。神经干细胞应用于脊髓损伤大鼠模型亦可改善其膀胱功能。相信随着研究的深入，很可能为神经源性膀胱的治疗展现新的前景。


参考来源：
http://www.kkme.net/web?query=%B ... B2%B2%A1&page=4