JAK抑制剂Filgotinib的研究进展

一、        JAK蛋白家族
        JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain， JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。
        JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。

二、        信号通路图


三、        抑制剂Filgotinib
        Filgotinib(GLPG0634)是一个选择性JAK1抑制剂，其对JAK1, JAK2, JAK3,和TYK2的IC50分别为10 nM, 28 nM, 810 nM,和116 nM。Phase 2。
体外研究：在细胞系中， GLPG0634抑制IL- 2和IL-4诱导的JAK1 / JAK3 / γC信令和IFN- αB2诱导II JAK1 / TYK2型受体的IC50信令介于150至760纳米。 GLPG0634示出了用于JAK / STAT信号涉及JAK1比JAK2激酶在蜂窝上下文较高的选择性。此外， GLPG0634也抑制Th1细胞， Th2细胞，和Th17细胞的分化。
        体内研究：口服给药后，绝对生物利用度是在大鼠（ 45％）中和高的小鼠（ ～100％） 。 Filgotinib （30毫克/ kg，每天（大鼠） ; 50毫克/公斤，每天两次（小鼠） ）剂量依赖性地减少炎症，软骨和骨降解在CIA模型在大鼠和小鼠。 Filgotinib （ GLPG0634 ）在DSS处理的小鼠显示出抑制JAK1的是足以实现强疗效的临床前鼠模型中，相关的STAT3磷酸化的，在发炎的结肠的抑制。

        原文转自丁香园：http://www.dxy.cn/bbs/topic/29665722