抑制剂PF-02341066的生物活性研究

        Crizotinib（PF-02341066）是一个 c-Met和 ALK 的有效抑制剂， IC50分别为11 nM 和24 nM。

  信号通路图：


        体外研究：PF-2341066每天按50 mg/kg和75 mg/kg剂量处理GTL-16 模型, 引起大肿瘤 (体积大于600 mm3) 明显衰退，且按43天处理日程处理后，平均肿瘤体积降低60%。在另一项研究中, PF-2341066处理3个月以上，完全抑制GTL-16肿瘤生长，PF-2341066每天按50 mg/kg剂量处理小鼠，3个月后，只有1/12小鼠的肿瘤生长得到提高。PF-2341066每天按50 mg/kg剂量处理NCI-H441 NSCLC 模型处理周期为38天，观察到平均肿瘤体积降低43%。PF-2341066 每天按50 mg/kg剂量作用于 Caki-1 RCC模型，处理周期为33天，观察到平均肿瘤体积降低53%，且每种肿瘤体积降低至少30%。PF-2341066每天按 50 mg/kg剂量作用于 U87MG 恶性胶质瘤或PC-3前列腺癌移植瘤模型,几乎完全抑制肿瘤生长，在实验最后一天，抑制分别达97% 或84%。相反, PF-2341066每天按50 mg/kg剂量口服给药处理 MDA-MB-231 乳腺癌模型,或 DLD-1 结肠癌模型，不会显著抑制肿瘤生长。PF-2341066每天按12.5 mg/kg, 25 mg/kg, 和50 mg/kg剂量作用于 GTL-16 肿瘤，观察到CD31阳性内皮细胞显著降低，这种作用存在剂量依赖性，说明 MVD 受抑制，且具有相关的抗癌高效性，这种作用也存在剂量依赖性。
        PF-2341066作用于GTL-16 和 U87MG 模型，显著降低人VEGFA 和IL-8血浆水平，这种作用存在剂量依赖性。PF-2341066口服处理GTL-16 肿瘤，观察到磷酸化的c-Met, Akt, Erk, PLCλ1,和 STAT5水平显著受抑制。PF-2341066 每天按100 mg/kg剂量口服处理携带Karpas299 ALCL 移植瘤的SCID Beige 小鼠，具有抗癌高效性，这种作用存在剂量依赖性，处理15天，所有肿瘤完全衰退。此外, PF-2341066抑制关键NPM-ALK信号调节器, 包括磷脂酶C-γ, 信号转导器，及转录因子3, 细胞外信号调节激酶, 和Akt的激活剂，这些与 NPM-ALK 磷酸化和功能受抑制相关。 PF-2341066 抑制骨肉瘤的一些活动行为，及其肿瘤生长(例如, 增殖和存活)和转移 (例如，入侵和形成克隆)。PF-2341066口服饲喂裸鼠，抑制生长和相关的骨肉瘤裸鼠移植瘤的骨基质的形成。[3] PF-2341066 按50 mg/kg 剂量处理 c-MET-扩增的GTL-16移植瘤，引起肿瘤衰退，这与18F-FDG 摄取的缓慢降低相关，且降低葡糖糖转运蛋白 1, GLUT-1的表达。
        原文转自：抑制剂PF-02341066的生物活性研究