张光毅教授

张光毅教授



Guangyi Zhang, Research Center of Biochemistry and Molecular Biology, Xuzhou Medical College,

Jiangsu, P.R.China.

Zip code:221002

Tel:86-516-5748423

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    1966年毕业于北京大学生物学系放射生物学专业，现任生物化学与分子生物学研究中心主任。是中国生物化学与分子生物学会理事。主要从事细胞信号转导的研究。从晶状体中发现两种新的钙结合蛋白，研究了其生化特性及其功能。纯化了牛脑中Ca2+/CaMKⅡ，研究了其自身磷酸化机制，发现其自身磷酸化是分子内而非分子间的相互作用，自身磷酸化结果导致该酶活性失去对Ca2+和CaM的依赖性，可能在长时程增强（LTP）的形成和维持中具有重要作用。发现平滑肌细胞两种PTK及其在G1期的变化规律。

　 近十年来，主要方向是缺血性脑损伤的分子机制及其防治。发现CaMKⅡ是脑缺血的指示酶；脑缺血导致该酶活性抑制的机制是由体内自身磷酸化结果引起的；研究了NMDA受体，多巴胺受体和L-VGCC在脑缺血/再灌时三者在CaMKⅡ自身磷酸化水平上的相互对话；重点开展了NMDA受体可逆磷酸化在缺血性脑损伤中作用；发现ERK和JNK在缺血性脑损伤中及预缺血保护作用具相反作用。



主要科研课题（课题负责人）



1． 钙调素和钙调素蛋白激酶Ⅱ在脑缺血中作用。（国家自然科学基金，NO.39070214，2万元，1991-1993）

2． 两种钙依赖性蛋白激酶与脑缺血兴奋毒关系的研究（国家自然科学基金，NO.39470168，8万元，1995-1997）

3． NMDA受体可逆磷酸化与脑缺血兴奋毒关系的研究（国家自然科学基金，NO.39770177，11万元，1998-2000）

4． Src家族介导脑缺血两种钙通道的相互对话（国家自然科学基金，NO.30070182，16万元，2001-2003）

5． 脑缺血兴奋毒性与钙调素蛋白激酶Ⅱ关系及防治研究（国家卫生部与江苏省卫生厅资助，NO.H9401，6万元，1995-1997）



代表性科研成果简介（课题负责人）



1.钙调素蛋白激酶Ⅱ在缺血性脑损伤中作用研究（完成时间：1989-1993）

　本项研究在国内外首次报道了CaMKⅡ活性与脑缺血的关系。本研究以蒙古沙土鼠双侧颈总动脉结扎造成急性前脑缺血模型，发现CaMKⅡ活性在缺血时迅速下降，可溶性比颗粒性酶活性更敏感。再灌可使酶活性部分得到恢复。上述变化与脑电图变化完全一致。脑缺血给予NMDA受体拮抗剂氯胺酮或L-VGCC拮抗剂苄普地尔均可拮抗脑缺血导致的该酶活性下降。这种酶活性变化与该酶自身磷酸化有关。本研究获江苏省科技进步三等奖。



2. CaMKⅡ与脑缺血兴奋毒性关系的研究（完成时间：1995-1997）


    本项目重点研究了CaMKⅡ在脑缺血/再灌过程中信号通路。研究发现：（1）在海马中，其信号通路为Glu  NR    Ca2+    Ca2+.CaM   CaMKⅡ;（2）在纹状体中，除了上述信号通路外，尚存在着D1受体和D2受体介导的CaMKⅡ信号通路；（3）L-VGCC参与了CaMKⅡ信号通路的调节。在脑缺血时，上述信号通路都使CaMKⅡ自身磷酸化上调，互相促进，从而导致该酶自身磷酸化激活而失去对Ca2+/CaM的依赖性，表现了NR,DR和L-VGCC在CaMKⅡ自身磷酸化水平上的相互对话。本研究获徐州市科技进步二等奖。



3. 蛋白激酶在平滑肌细胞增殖中作用（完成时间：1988-1992）


    本研究首次报道了三种蛋白激酶（PKA, CaMKⅡ和PTK）活性在平滑肌细胞G1期不同时期的变化规律，发现胞浆和细胞核中存在两种不同的PTK，而它们的活性在G1期的动态变化可能分别为转录和复制的表征。本研究制备了磷酸酪氨酸抗体，建立了ELISA测定磷酸酪氨酸蛋白的方法，发现在G1期与PTK活性变化是一致的。本研究获徐州市科技进步二等奖。



4.NMDA受体可逆磷酸化在缺血性脑损伤中作用（完成时间：1998-2000）     


  本项目研究了CaMKⅡ,PKC和PTK对NMDA受体磷酸化，发现PTK特别是c-Src能磷酸化NR2A,NR2B ；CaMKⅡ和PKC能磷酸化NR1。在脑缺血再灌时，各种磷酸酯酶活性无显著变化。研究还发现，脑缺血再灌时上述酶活性的激活是通过NMDA受体介导的。通过药理学技术研究，NMDA受体磷酸化加重缺血性脑损伤。根据上述研究结果，提出了脑缺血再灌通过NMDA受体激活蛋白激酶磷酸化NMDA受体正反馈调节的观点。(本研究尚待鉴定)。



5.  ERK和JNK在缺血性脑损伤及缺血预处理保护机制中的作用 （完成时间：1998-2000）


    本研究发现：（1）脑缺血再灌后，ERK1/2在脑缺血耐受区CA3/DG显著激活，而在缺血易损区CA1却无明显变化；ERK1/2的激活是由钙通道介导的，不直接参与CA1区锥体细胞死亡。（2）JNK1/2在CA3/DG区无明显激活，而在CA1区则明显激活，这种激活与钙通道无关，其激活参与CA1区锥体细胞死亡。（3）缺血预处理使CA1区ERK1/2激活，抑制JNK1/2，且由NMDA受体介导，ERK1/2激活和JNK1/2的抑制参与了缺血预处理保护机制的形成。根据上述结果，提出了ERK和JNK在缺血性脑损伤和缺血预处理保护机制中具有相反作用的观点（本研究尚待鉴定）。发表论文

(一）        发表与缺血性脑损伤机制与防治研究主要论文如下：

0.  Wanhua Shen(沈万华),  Chunyi Zhang,  Guangyi Zhang(张光毅), Nuclear factor kB activation is mediated by NMDA and non-NMDA receptor and L-type voltage-gated Ca2+ channel following severe global ischemia in rat hippocampus, Brain Research. 2002,

1.         Qian Jiang (蒋倩), Guang-Yi Zhang ( 张光毅)，et al, Diphosphorylation and involvement of extracellular signal-regulated kinases(ERK1/2) in glutamate-induced apoptotic like death in cultured rat cortical neurons ，Brain Res. 2000,857（1-2）,71-77.

2.         Zhenglin Gu(顾正林), Guang-Yi Zhang( 张光毅) et al, Diphosphorylation of extracellular signal-regulated kinases and c-Jun  N-terminal protein kinases in brain ischemia folerance in rat ，Brain Res. 2000,860（1-2）,157-160.

3.         Hou Xiao- Yu（候筱宇）， Zhang Guang-Yi（张光毅），Inhibitory effect of dopamine on Ca2+/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ activity in rat hippocampal slices，Acta pharmacol  Sin，1999，20（10），902-906.

4.         Gao Can（高灿），Zhang Guang-Yi（张光毅），KN-62 provides neuroprotection against glutamate-induced excitotoxicity in neurons ，Acta Pharmacol Sin，1999，20（11），991-994.

5.         Hou Xiao- Yu（候筱宇），Zhang Guang-Yi（张光毅），Protection of dopaminergic antagonists against anoxia-induced inhibition of Ca2+- calmodulin-dependent protein kinaseⅡ activity in rat brain ，Acta  harmacol Sin，1999，20（11），995-999.

6.         Pei Lin （裴林），Zhang Guang-Yi (张光毅)，et al, Changes and mechanisms of protein-tyrosine kinase and protein-tyrosine phosphatase activities after brain ischemia/reperfusion,Acta Pharmacol Sin,2000,21 (8),715-720.

7.         Pei Lin （裴林），Zhang Guang-Yi (张光毅)，et al, mechanisms of  regulation of  tyrosine phosphorylation of NMDA receptor subunit 2B after cerebral ischemia/reperfusion,Acta Pharmacol Sin,2000,21 (8),695-700.

8.         李勇，张光毅等，脑缺血/再灌对蒙古沙土鼠海马突触体酪氨酸磷酸化的影响，生理学报，2000，52（2），89-94.

9.         蒋倩，张光毅，脑缺血及复灌中胞浆50kD蛋白磷酸化变化，中国应用生理学杂志，1999，15（4），301-305.

10.     唐放鸣，张光毅等，脑缺血时Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ活性变化的研究，生物化学与生物物理学报，1993，25 (5)，487－492.

11.     张光毅，唐放鸣等，脑缺血诱导Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ自身磷酸化的抑制作用，生物化学与生物物理学报，1994，26 (1)，119－122.

12.     唐放鸣，张光毅等，脑缺血和再灌注时Ca2+/CaM PKⅡ活性变化及苄丙咯的影响，中国病理生理杂志，1994，10 (2)，139－142.

13.     裴林，张光毅等，氯胺酮和硝苯吡啶对培养神经元谷氨酸毒性的保护作用，药学学报，1996，31(1)，812－816.

14.     裴林，张光毅等，大鼠海马脑片缺氧诱导Ca2+/CaM PKⅡ活性抑制机理的研究，生理学报，1997，49（1），61-66.

15.     刘健，张光毅，氯胺酮对脑缺血诱导Ca2+/CaM PKⅡ活性抑制的影响，中国病理生理杂志，1997，13（1），4-7.

16.     冯霞，张光毅等，兴奋毒性对海马脑片Ca2+/CaM PKⅡ活性的影响，药学学报，1998，33（8），561-565.

17.     蒋倩，张光毅，两类钙通道拮抗剂对脑缺血Ca2+/CaM PKⅡ活性抑制的保护作用，中国应用生物学杂志，1998，14 (1），1-4.

18.     刘健，张光毅，可溶性和颗粒性Ca2+/CaM PKⅡ对脑缺血和再灌注敏感程度差异的研究，中国应用生理学杂志，1995，11 (4)，322－325.

19.     裴林，张光毅，Ca2+/CaM PKⅡ与脑缺血兴奋毒性关系的研究，中国应用生理学杂志，1996，12 (2)，115－119.

20.     唐放鸣，张光毅等，钙调素在脑缺血与再灌注时含量和分布的变化，中国病理生理杂志，1992，8 (3)，258－261.

21.     唐放鸣，张光毅等，沙土鼠脑缺血和再灌注钙调素蛋白激酶Ⅱ活性变化及其与脑电图的关系，中国应用生理学杂志，1992，8 (4)，339－342.

22.     唐放鸣，张光毅等，急性脑缺血钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ和磷酸酶活性的变化，中风与神经疾病杂志，1991，8 (2)，76－77.

（二）其他

1. Zhang  G.Y.（张光毅）,  Sharma , R. K at al,  Bovine  brain  calmodulin-dependent protein kinaseⅡ.molecular mechanisms of autophosphorylation. Biochem Biophys. Res. Commun 1993,191,669-674.

2. Zhang G. y. （张光毅），Sharma , R.K  at  al, Purification  and  characterization of bovine brain calmodulin-dependent protein kinaseⅡ. The  significance  of  autophosphorylation  in  the  regulation  of  63  kDa  calmodulin- dependent cyclic nuceleotide phosphodiesterase isozyme.Mol.Cell.Biochem.1993,122,159-163.

3. Chao S.H. Zhang G.Y. （张光毅）, Biophasic effects of cadmium ion Ca2+ pump ATPase activity.Contempary Themes in Biochemistry.1986,6:678-679.

4. Zhang  M .Z, Zhang G.Y. （张光毅），at al, Variations of Ca2+ calmodulin dependent protein kinaseⅡand CaM-binding protein 15 kD in cell cycle of cultivated aortic smooth muscle cells. Chinese J.Physiol. Seinence, 1992,8(1),18-26.

5. Zhang G.Y. （张光毅）, Sharma, R.K ,at al, The phosphorylation of 63 kDa CaM-dependent phosphodiesterase by two distince CaM-dependent protein kinase.The FASEB journal,1988,4049.

6. Sharma, R.K, Zhang G.Y. （张光毅）, at al, Regulation of the 63kDa subunit-containing calmodulin-dependent cyclic nucleotide phosphodiesterase isozyme.Adv.Exp.Med.Biol.1989,255,397-408.

7. Zhang G.Y. （张光毅）, at al, Studies on autophosphorylation of bovine Ca2+/CaM dependent protein kinaseⅡ.Chinese Journal of Chemistry and Biophsics,1993;25(1),71-79.

8. 张光毅，赵升皓等，猪眼晶体中两种新的钙结合蛋白的提纯及其特性的研究.生物化学与生物物理学报，1987，19：472-480.

9. 张光毅，赵升皓等，牛脑Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ自身磷酸化的研究.生物化学与生物物理学报，1991，23（50，423-430.

10.     张光毅，赵升皓等，牛脑Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶Ⅱ的纯化和鉴定.生物化学杂志，1991，7（4），290-293.

11.     张光毅，磷酸化和脱磷酸化对牛脑63kDaPDE同工酶活性的调节.生物化学与生物物理进展，1991，18（4），290-293.

12.     张光毅，陆梁等，猪脾脏酪氨酸蛋白激酶的研究. 生物化学杂志.1991，7（5），588-594.

13.     张明志，张光毅等，钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ在动脉平滑肌细胞增殖周期中变化动态的研究.科学通报.1990，23，1840（课题负责人）.

14.     张光毅，赵升皓，钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ.生物化学与生物物理进展，1992；19（4）：263-268.

15.     张光毅，张明志等，两种酪氨酸蛋白激酶活性在主动脉平滑肌细胞增殖周期中的动态变化.实验生物学报，1992，25（2）：83-88.

16.     张光毅，冯志民等，LATPD对淋巴细胞膜酪氨酸蛋白激酶抑制作用.生物化学与生物物理进展，1992，（3）：190-193.

17.     朱曙东，赵文君，张光毅，磷酸酪氨酸蛋白专一抗体的制备和纯化.生物化学杂志，1997，13（5），71-75.（课题负责人）

18.     陆梁，胡书群，张光毅，黄色素抑制血管平滑肌细胞增殖与三种蛋白激酶的关系.药学学报，2000，35（3），169-172.（课题负责人）

19.     张光毅，陆梁等，红花素对猪脾脏酪氨酸蛋白激酶的抑制作用.生物化学与生物生理学报，1992，24（5）：459-464.

20.     张明志，陈锦明，纵艳艳，张光毅，阿托品、东莨菪碱和山莨碱对家兔主动脉平滑肌细胞增殖的影响.中国药理学与毒理学杂志，1992，62（2）：155-156.（课题负责人）

21.     陈锦明，张明志，谷淑玲，张光毅，东莨菪碱对免离体胸主动脉平滑肌的钙拮抗作用.中国药理学报，1992，13（5）：445-448（课题负责人）.

22.     张明志，张光毅等，主动脉平滑肌细胞增殖周期中磷酸酪氨酸蛋白的研究.实验生物学报，1993，26（2）：133-139（课题负责人）.

23.     张明志，张光毅等，大鼠肾脏和其他组织中磷酸酪氨酸蛋白的研究.生物化学杂志，1993，9（2）：213-218（课题负责人）.

24.     张明志，张光毅等，酪氨酸蛋白激酶底物的ELISA测定及1用.生物化学与生物物理进展，1993，20（3）：213-216（课题负责人）.

25.     张光毅，杨彬等，晶体蛋白的分离与鉴定.眼科学报，1987，2（3）：95-98.

26.     唐放鸣，张光毅等，小鼠脑Ca2+/CaM-PKⅡ的鉴定及其苄普地尔对其酶活力的抑制作用.徐州医学院学报，1990，2（10）：123-138（课题负责人）.

27.     乔德水，赵升皓，张光毅，Hg2+对钙调神经磷酸酶的激活作用.徐州医学院学报，1990，2（10）：129-132.

28.     乔德水，赵升皓，张光毅，氧化/还原型谷胱甘肽对钙调神经磷酸酶的活性调节.徐州医学院学报，1990，2（10）：133-136.

29.     胡书群，张光毅，红花对脑缺血Ca2+/CaM-PKⅡ活性抑制作用的影响.徐州医学院学报，1995，15（3）：225-228（课题负责人）.

30.     张光毅，张明志等，钙调素依赖性蛋白激酶在平滑肌细胞增殖周期中的变化.徐州医学院学报，1990，1（10）：79-83.

31.     张明志，张光毅等，cAMP依赖性蛋白激酶在血管平滑肌增殖周期中的变化. 徐州医学院学报1990，2（10）：84-88.

32.     张明志，张光毅等，酪氨酸蛋白激酶在血管平滑肌细胞增殖周期中的变化. 徐州医学院学报，1990，2（10）：89-93.

33.     冯志明，张光毅等，人血液酪氨酸蛋白激酶的研究（Ⅰ），人血清酪氨酸蛋白激酶的测定. 徐州医学院学报，1990，1（10）：94-98.

34.     冯志明，张光毅等，人血液酪氨酸蛋白激酶的研究（Ⅱ），人外周血淋巴细胞膜酪氨酸蛋白激酶的鉴定与性质. 徐州医学院学报，，1990，2（10）：95-105.