神经科学发展的历程及思想的变迁(zt)

神经科学发展的历程及思想的变迁 fficeffice" />

徐敏

中国科学院神经科学研究所 突触可塑性实验室

一百多年以来人们一直想知道我们这个是如何工作的。富有戏剧性的是，我们必须依赖这个奇妙的大脑本身来了解自己。这个问题似乎是个永远没有尽头的循环。

这就是，我们今天研究这个问题所谓“神经科学”。神经科学是个极富挑战性的学科，一来是因为上述的神秘；二来是因为它本身的复杂性。同时，神经科学又是一个危险的学科，之所以说它危险，是因为面对如此神秘而复杂的人类灵性的源泉，你往往会感到无知与无助，在无知无助的情况下，人类的选择往往就是屈服。这就是它的可怕之处——你不但没有征服它，反而被它所征服！这在某种程度是个很普遍的现象。

如果你经常看科学家――尤其是生物学家晚年写的回忆录，最大的感觉可能是：这与其说是一个科学家写的传记，不如说是一个神学家的传道书。科学解释不了的就是神学的领地，他们面对自己的过去，往往会发现自己的无知，感叹造物的神奇。从而坠入了神学的领地――这就是我讲的人类被征服的最好的例子。

下面的内容主要是回顾了神经科学发展的历程及思想变迁，参考了Thomas D. Albright，Thomas M. Jessell， Eric R. Kandel 和 Michael I. Posner的著作：《Neural Science: A Century of Progress and the Mysteries that Remain》，以及 Eric R. Kandel，James H. Schwartz 和Thomas M. Jessell 所写的《Principles of Neural Science》。由于篇幅的限制，只是选择我个人感兴趣和与我的科研相关的研究的发展历史。

神经科学研究的目标是理解精神、智力活动的生物学基础。神经科学家试图理解问题之一是：发育过程中形成的神经回路是如何使生物体可以感受外部的环境？又怎样形成记忆？以及相关经验如何来指导行为？。另一个神经科学家试图理解的方面是，情绪的生物学基础。他们想了解情绪是怎样丰富我们的日常生活的，以及在忧郁症、狂燥症、精神分裂和老年痴呆等病理条件下情绪是如何失控的。这些都是生物学领域中最复杂的问题。

历史上，神经科学家研究这些问题主要采用了两条截然不同的思想线路：还原论和整体论。

还原论是所谓“自下而上的研究方法”。即通过单个分子、细胞或回路等神经系统的基本元素的特性来理解神经系统。以这种思路通过研究神经细胞的信号传递特性，从而了解神经元彼此通讯的模式，该通讯模式在发育的过程中又如何建立，以及这种模式怎样被经验活动所修饰。

整体论，即所谓“自上而下的研究策略”。它主要从功能入手来理解神经系统。该方法关心的是系统的活动如何调节或是反映在行为上。这两套研究思路都有不可避免的缺点，但是在神经科学反展的历史上也都曾取得了重大的成就。

以Paul Pierre Broca 为代表采用整体论的神经科学家们，早在十九世纪中叶就取得了第一个重大的成功，即以选择性损毁特定脑区的方法来分析行为的变化。通过上述损毁法发现：人类大脑的不同皮层区域执行不同的功能，即大脑皮层在功能上有分区。损毁特定的脑区会导致相应的认知障碍。例如，损毁某个脑区会影响语言的理解，而损毁另一个脑区则会导致语言表达的障碍；同样，他们还观察到某些脑区与运动视觉或形状视觉相关，另一些与长期记忆的存储有关等等。这些研究的重要的意义在于，阐明了神经科学的一个基本概念：无论多么复杂的精神活动都是源自大脑的，理解特定的精神活动的关键在于阐明不同脑区之间是如何交换信息，从而导致了特定行为的发生的。因此，这些整体论的分析研究揭示了精神活动的非神学化的一面，为神经科学的研究奠定了基础。

整体论研究的第二个辉煌的时期是二十世纪初，这时的主要的工作由认知心理学的先驱们完成的。他们的工作使我们认识到，感知不是简单将一些相互独立的感觉信息的加和。以视觉为例，对于一个视觉场景的感知，不能简单的理解为大小、颜色、亮度、运动和形状等一些相互独立的感觉元素的加和。并且，我们感知到的图像的某个特征是与其所存在的背景想依赖的。比如，在不同的背景下我们会感觉到同一物体的形状发生了变化。这使我们认识到对于感知的理解，我们不能仅仅去探讨外部世界的各个物理特性是如何被我们的大脑所感觉的，更重要的是我们要去理解我们的大脑是如何根据这些基本的感觉信息来重建外部世界的。

与十九世纪相比，我们现在可以借助高分辨率的脑成像技术在无损伤的情况下来研究正常人的认知功能。结合现代认知心理学。我们可以直接来研究生理条件下大脑的高级功能，能够详细的研究大脑重现外部世界的本质。

还原论的成功表现在二十世纪对于大脑信号系统的研究。据此我们知道了神经信号传递的基本的分子机制。比如：单个神经元是如何通过产生全或无的动作电位来进行长距离的信号传递的；神经元之间又是如何通过突触传递来实现彼此之间的通讯联系的。

单细胞的研究工作显示，所有动物的神经系统的各个部分，无论是长距离还是短距离的信号传递都是采用了相同的方式。大脑的不同功能分区，和种属间神经系统的巨大的差异，并非传递信息的分子机制不同，而是在于它们所拥有的神经元的数量不同，而更重要的是神经元之间联系的差巨大别。

通过这方面的工作，我们还了解到感觉刺激经过分类并通过不同途径转化成大脑可以理解的电信号。这证实了哲学家心里学家的观点，即脑的感知不是简单的对外部物理世界复制，而是从初级感觉器官起就开始对感觉物理信息的抽象和重现。

以下对神经科学发展历史的回顾，根据本人的兴趣和研究方向，主要概括了三方面：突触电活动、突触传递和突触的可塑性。

希望能从这几个方面的发展的历程中重温那些激动人心的发现的历史，体会神经科学百年历史之中思想的变迁。

现代神经科学起源于二十世纪初，当时Santiago Ramon y Cajal 以关键性的解剖学证据证明细胞理论同样适应神经系统，进而Cajal提出假说：神经元是神经系统中信号传递的最基本的单元，神经元之间存在这精确的联系。Cajal 的神经元学说体现了二十世纪初神经科学家对脑的细胞学结构观念的革命性的转变。此前，大多数十九世纪的解剖学家包括Joseph von Gerlach, Otto Deiters 和 Camillo Golgi 都对神经元的复杂形状和似乎无穷无尽的分支以及树突轴突之间的联系感到困惑。他们普遍认为Schleiden 和 Schwann 提出的细胞学说适用于在神经系统，他们认为整个神经系统是一个网状的结构，胞体仅仅起了营养的作用。

十九世纪的解剖学家普遍对两个问题比较困惑。第一个是单个神经元的轴突和众多的树突是否是从同一个细胞中分化产生的？他们一直不知道为什么形态相似、拥有细胞核的胞体可以发出形态功能完全不同的两种突起：一种是接收其它神经元信息的树突；另一种是向其它神经元远距离传递信息的轴突。最终解决这个问题的是解剖学家Ramon y Cajal 和 Ross Harrison。前者采用Golgi 发明的银染色法首次观察到了单个神经元完整的突起形态；后者则在培养的组织中直接观察到了轴突和树突的发生过程。

第二个是，他们并不清楚神经元发出的突起是不是也是由膜结构包被的。限于当时技术，染色方法显示细胞膜结构，因此很多人认为在神经元的突起相互联系的地方，细胞质是连通的，这样神经系统就形成了一个网状结构。当时最典型的观点是一个神经元所发出的突起像电线一样进入临近的神经元的胞质内，信号是通过相互联系的胞质来传播的。解决这个困惑，最先也是基于Cajal的观察：他发现有些突起是终止在临近细胞的胞体上的，而且这样的结构明显存在不连贯性。因此他凭直觉认为这里应该有神经元之间相互联系的结构－这就是后来Sherrington 所称为的突触。然而，最终证明胞质之间相互独立的是Sanford Palay 和George Palade 把电子显微镜引入到这个研究领域之后。

Cajal 采用了两种方法学的策略研究上面两个问题。首先，他用新生动物的脑组织，这时神经元的密度不高，突起的复杂程度也相对较低。此外，他还采用了Golgi 发明的银染发来显示突起的形态。Golgi 染色法的优点在于：它只随机的标记少数的神经元，但是它会标出神经元的胞体和所有的突起。借助于这些方法学上的改进，Cajal 观察到，神经元是有膜结构包被的分离的细胞。并且他根据自己的观察推测，神经元之间是通过特化的结构连接的。

Cajal 非凡的推理能在神经科学研究最值推崇的。他可以从静态的组织切片的形态来想象神经元的动态特性，难能可贵的是他的大部分的推测都是合理的。其中意义最大的是他对神经元极性特性的想象：他认为树突是输入端，轴突是输出端，电信号只能沿着输入端向输出端传播。

极性理论对神经科学的发展产生了深远的影响，它首先提出了不同区隔的神经元功能上存在一致性的观点。此外，极性论从逻辑上建立神经系统中信息流动方向的理论，使得对于神经传导通路的描述变得可能。这与从Golgi, Gerlach 和 Deiters 的工作中发展出的混沌理论最大不同在于：混沌理论认为整个神经系统是个复杂的网状结构，因此可以想象的相互联系都是可能的。而Cajal根据极性理论，认为大脑的最重要的功能是对信息的处理。

Sherrington 在他的《The Integrative Action of the Nervous system》 一书中继承了Cajal 的一些理念，包括神经元理论、极性理论和突触理论。这本书把神经元的功能延伸到了系统行为的水平。Sherrington 指出神经系统最主要的功能是对信息的整合；神经系统可以权衡一系列不同类型输入信息的权重，然后据此做出最合适的反应。他从三个方面描述了神经系统的整合特性。首先，反射活动是行为整合基本的例子，它们代表了与特定感觉信息输入相应的有目的性的行为反应。其次，Sherrington 据此认为：运动神经元是神经系统整合动作的最终共同输出途径。因为脊髓反射无论怎样复杂，最终都是通过运动神经元完成输出的。最后，Sherringtong 发现并不是所有的突触联系都是兴奋性的，同样存在抑制性的突触联系――这一点是Cajal 没有想到的。

根据以上的理论，Sherrington 认为大脑的功能可以以运动神经元的作用过程来解释。他认为， 每一个运动神经元必须权衡所有兴奋性和抑制性输入的比重，从而做出最后的决定――是否激活共同的输出途径来控制行为的输出。因此，大脑的整合过程就是许多神经元通过相类似上述运动神经元作用的过程来实现的。

在1950年代 和1960年代，John C. Eccles，这位 Sherrington 最后的，也是最有影响力的学生，通过细胞内记录的方法发现了运动神经元通过产生抑制性和兴奋性的动作来完成神经整合的离子机制。此外，Eccles， Karl Frank 和 Michael Fuortes 发现运动神经元中存在一个决定神经元输入的特化的区域――轴突的起始部（轴丘）。轴丘可以综合所有的兴奋性和抑制性的输入，只有当兴奋性的比重超过抑制性的比重达到某个特定的值时，运动神经元才会发出动作电位。

Sherrington 和 Eccles 的发现说明，神经元之间的竞争是按Winner takes all 的标准解决兴奋性和抑制性的。因此，脑的整合行为的基本的特性可以通过研究单细胞水平上的整合来理解，即兴奋性输入和抑制性输入在轴丘怎样叠加而产生全或无的动作电位。事实上，人们很快就发现对于运动神经元的研究获得的资料是可以相应的推广到神经系统的其它的类型的神经元上的。因此，理解脑的整合特性的最初的工作是可以在单细胞的水平上进行研究的。

事实上 Sherrington 同时代的 Edgar Adrian 和 John Langley 已经把这种单细胞上的神经元电活动特性的分析应用到研究大脑的其它区域。Adrian 发明了中枢系统的单元分析法，能研究在中枢任何部位单细胞水平上信号传递。在这方面的工作中，Adrian 发现几乎所有类型的神经元都采用了相同的内部信号传递方式――动作电位。动作电位在任何时候，都是以全或无的方式在轴丘产生，且在向轴突末梢传播的过程并不衰减。据此，Adrian 认为不同的神经元传递感觉信息的差异，关键不是取决于他们产生的动作电位，而是决定于该神经元所属于的特定的感觉信息通路。

另一位与 Sherriton 同时代的科学家 John Langley 发现突触传递的化学本质的初步证据，这后来又被 Otto Loewi， Henry Dale 和 Wilhelm Feldberg 进一步证实。

正是 Ramon y Cajal， Sherrington， Adrian 和 Langley开创性的工作，为二十世纪后半页对于神经信号机制的研究奠定了基础。

1937年 Alan Hodgkin 发现动作电位可以产生一个局部的电流，这个局部的电流可以使临近的膜产生去极化，这个去极化则可以产生动作电位。正是通过这种在细胞膜上的不断的相互作用，动作电位才可以不衰减的沿着轴突传播。在1939 年 Kenneth Cole 和 Howard Curtis 进一步发现，当动作电位产生时，轴突膜的电导会发生相应的变化，这个现象提示了动作电位是离子电流的宏观表现。

Hodgkin， Andrew Huxley 和 Bernhard Katz 通过分析动作电位产生过程中特定电流的变化，进一步揭示的动作电位的离子本质。在1950年代，他们发表了一系列里程碑的工作。在这些工作中，他们以乌贼巨轴突为材料，定量的研究了这种离子电流的特性。他们的 观点后来演变成了离子理论，该观点认为静息电位的产生是因为非门控的通道的开放，主要是钾通道的开放；而动作电位的产生和传播则是因为电压敏感性的钠通道和钾通道联合作用的结果。

Hodgkin，Huxley 和 Katz 的离子理论是神经科学历史上最有影响的理论之一。这个理论对神经科学的贡献就像是DNA双螺旋结构的发现对于生物学研究的意义一样深远。它统一了在细胞水平上对神经系统的研究，或者说在某种程度上统一了离子通道的研究。离子理论另一个深远的影响在于它的一般性和可预测性。它为所有可兴奋性膜的研究提供了一个一般性的框架，从而在神经生物学跟细胞生物学其它分支之间搭起了相互沟通的桥梁。虽然动作电位的产生是神经细胞和肌肉细胞的特性，但是膜对于离子的通透性确是所有细胞的共性。另外，离子理论准确的预测性体现于，它早在1950年代 就已经为1980年代分子水平上研究离子通道铺平了道路。

可恶，

真是个伟大的推理。

为什么不等等我？

DCN你的职业是什么？

说实话，对最近的发展讲得很少，而且只参考几本书就来写这么大的题目，显得不够专业。

呵呵，我看的所有的国外文章的后面，都是满满的参考文献。

尽管 Hodgkin， Huxley 和 Katz 的理论影响深远，但限于当时的条件，它们的模型并没有充分解释通道的特性。该模型没有解释镶嵌在脂双层中的通道的分子本质是什么，以及通道的选择性通透和门控机制。最早探索这方面问题是 Bertil Hille 和 Clay Armstrong。在1960年代， Hille 设计出了能够分别测量钠电流和钾电流的方法。通过药理学的方法选择性的阻断单一的电流，Hille 发现是不同的蛋白通道分别介导了钠电流和钾电流。在1970年代，Hille 通过利用不同大小的有机和无机离子第一次对钠通道和钾通道的大小和形状做出了评估。这些开创性的实验掀起了对钠钾通道结构以及选择性通透机制研究的热潮。 fficeffice" />

同时，Armstrong 着手研究门控与膜电压之间的关系。为什么钠通道在膜电压改变的时候会快速的开放？一旦开放之后，又是如何关闭的？通过继续 Knox Chandler 最初有关肌肉兴奋收缩偶联的实验，Armstrong 测量了伴随着通道的电压感受段在跨膜区移动产生的微小门控电流。此外，Armstrong 还发现在胞d诱导温和的蛋白酶活性可以选择性的抑制钠通道的失活但是并不影响电压敏感性，据此，他认为钠通道的激活和失活是分别通过不同的机制实现的。他认为，失活的过程是由于通道的内侧被一个球状结构的蛋白结构域所阻断，并且这个阻断的过程是依赖通道的激活的。这富有戏剧化的简单的机械门控机制在1990年代 被Richard Aldrich 证明是正确的。Aldrich 的实验表明钾通道的内侧的确存在一个球状蛋白结构域，该结构域在通道失活过程中的作用也确如Armstrong 所预测的那样。

直到1970年代，Cole，Hodgkin 和 Huxley 发明了电压钳技术之后，才使得测量大量通道开放所引起的电流变成可能。后来，Erwin Neher 和 Bert Sakeman 发明了膜片钳技术，使得电生理科学家可以测量到单通道开放产生的电流。与电压箝相比，膜片箝有两个主要的优势。首先，它可以应用的最小直径为2－5 微米的细胞上，而电压箝只能在50 微米以上的细胞上应用。现在可以利用膜片箝来研究哺乳动物的大脑中的神经细胞，以及许多非神经细胞的生物物理特性。通过这方面的研究发现，几乎所有的细胞都像神经细胞一样，细胞膜上都存在大量的钙通道和钾通道。第二，膜片箝的应用使得对于通道特性的研究拓展到了分子水平，不仅包括对电压门控的通道的研究，还包括大量的配体门控的通道的研究。

1951年 Katz 和 Paul Fatt 发现了Hodgkin，Huxley 和 Katz 提出的离子理论具有一般性的第一个有趣的证据：从某种意义上讲，化学突触传递是离子理论的一个延伸。Fatt 和 Katz 发现化学递质的受体也是离子通道。但是不同的之处在于，它们并不像电压敏感的钠通道和钾通道那样是由电压门控的，而是像Langley， Dale， Feldberg 和 Loewi 最初所讲的那样，这些通道是通过配体与受体结合这种化学的方式门控的。Fatt，Katz，Takeuchi 和 Takeuchi 的工作显示运动神经元轴突末梢所释放的乙酰胆碱跟它的受体结合后，会开放一种对钠离子和钾离子都有通透性的新型的通道。在抑制性突触中，比较典型的递质如 γ氨基丁酸 和甘氨酸所开放的通道常常是氯离子通道或是钾通道。

在1930 到1950 这二十年间，关于中枢神经系统中神经元之间的联系的本质是电的还是化学性的这个基本的问题，在不同的神经科学派别之间存在的激烈的辩论。在1950年代，Eccles，这位电传递理论主要的支持者之一，在运动神经元上采用了细胞内记录的方法，试图证明突触传递的电本质。然而，事与愿违，他发现在脊髓中抑制性的和兴奋性的突触传递都是化学性的。他进一步的研究发现，由 Fatt 和 Katz 最早在外周神经系统的研究中发现的突触传递的化学性，在中枢神经系统中也同样是适应的。在接下来的1960年代和1970年代里，最初发现的几种化学突触，包括乙酰胆碱、γ氨基丁酸、谷氨酸和甘氨酸所介导的突触后反应的本质都已经被研究透彻了。这些突触的本质都是一样的，即是通过开放化学递质门控的离子通道来引起突触后的反应。甚至在1980年代之前――分子克隆技术的黄金时期尚未到来的时候，Jean-Pierre Changeux 和 Arthur Karlin 就通过生化研究向人们展示，在这些离子门控通道中配体结合部位和通道的部位是同一蛋白中的不同的结构域。

就像对电压门控的通道的研究一样，Neher 和 Sakmann 的膜片箝技术的应用使得我们对受体门控的通道的理解深入了许多。例如，在乙酰胆碱存在的条件下，脊椎动物神经肌肉接头处的乙酰胆碱通道会发生瞬时的开放，在电压箝下就会看到一个内向的方波形电流，这个电流大约相当于每个通道每秒通过两万个钠离子。钠离子以如此之快的速度通过跨膜的通道进一步证明了离子理论的正确性，即钠离子的跨膜运动的是在被动的电化学势的驱动下的，而不是由转运体介导的。

在相继证实在中枢和外周神经系统中的突触传递都是化学性的之后，神经生物学家开始考虑：是不是所有的神经元之间的联系都是化学性的。然而，在1957年，Edwin Furshpan 和 David Potter 发现在小龙虾的巨突触之间的联系是电性的。紧接着在1972年 Michael Bennett 及其它的一些工作显示，电突触在非脊椎动物和脊椎动物中都是普遍存在的。因此，现在神经生物学家普遍接受了两种突触传递的概念：电突触，是由横跨突触前和突触厚膜的缝隙连接所介导的；化学突触，突触前与突触后膜是由突触间隙分开的，没有直接的接触联系。

到1980年代，随着分子生物学技术的出现和发展，通道的研究，或者应该讲是包括神经生物学在内的整个生物科学，都不可避免的进入了基因时代。Shosaku Numa，Lily Yeh Jan，Yuh Nung Jan，William Catterall，Steven Heineman，Peter Seeburg，Heinrich Betz 以及其它的一些分子生物学家相继克隆的通道的基因。并且随着X射线衍射技术的进步，使得科学家能够进一步揭示通道的三维结构，这必将更进一步加深我们对通道工作机制的理解。

此外这方面的工作进展还包括Katz 和 Fatt 发现的量子释放，以及大量的G蛋白偶联突触后受体的发现和递质回收机制的研究等等

Ramon y Cajal 最早提出了神经元连接的精确性概念，他认为，一个特定的神经元在发育过程中是不会随机的选择另一个神经元形成突触联系的，它只会跟特定的神经元形成突触联系。精确联系的特性使得神经系统面临极大的挑战：首先，这个庞大的复杂的系统在发育的过程中是保证联系的精确性的？联系形成之后的神经系统是如何以学习的形式获得新的知识的？知识一旦获得之后又是如何以记忆的形式被保留的？

对于这些问题的解决方案，Cajal 在1894 年的 Royal Society 的一个报告中提出了自己的看法，他认为精神活动可以影响突触联系的发育，突触联系可以通过增加连接末梢的数量或是形成新的连接点而得到加强。

1922年 生理学家Alexander Forbes 提出了记忆存储方式的另一种解释。Forbes 认为记忆的存储不是像Cajal 所讲的那样是以通过塑性改变的形式影响了突触联系的强度而实现的，他认为记忆是存储以一种动态的形式存储在某种特别的环形回路当中的。支持这一观点的实验证据后来被Cajal的学生Rafael Lorente de No 得到，他发现神经元倾向于形成一些环路。这些环路的存在为Forbes 所讲的那种动态的振荡过程的合理性提供了形态学的支持，但是并没有任何实验证据表明与记忆的存储有任何关系。

突触可塑性的观念也曾受到 B. Deslisle Burns 的严重挑战。Burns 在他1958 年所出版的那本影响深远的书《The Mammalian Cerebral Cortex》中接受了动态存储的观点。对于可塑性观点，Burns以下面的言词进行了批判：“突触易化曾经被认为是记忆形成的机制，现在看来这个观点是不可取的。按照这个观点，在任何发射活动引起细胞学的变化形成记忆之前，它必须为这种细胞学的变化争取到足够多的时间。一直依赖突触可塑性理论在解释记忆形成机制上的失败使我们不禁这样认为，是不是神经生理学家（指Cajal）一直所推崇的这个理论本身就是错误的。”动态存储理论和可塑性理论最初被实验性的检测是在海兔这种无脊椎动物身上进行的。这些工作表明，一些简单形式的学习如习惯化、敏感化和经典的条件化，可以因此相关感觉通路上突触联系的持久性增强，并且这种增强的过程与学习记忆的过程是平行的。这些研究进一步强化了最早有Ramon y Cajal 提出的突触可塑性理论，现在这个理论已经被神经科学家广为接受成为记忆存储分子水平研究的主要的理论之一。并且现在发现，甚至是在发育的过程中突触的可塑性也起着至关重要的作用。

现代认知心理学研究认为记忆按照存储形式至少可以分成两类：陈述性记忆和非陈述性记忆。陈述性记忆就是我们通常所讲的记忆。它是对有关事实和时间的相关的知识的有意识的回忆。这种记忆依赖于脑的中颞页和海马。非陈述性记忆的情况比较复杂，包括我们通常所指的习惯化、敏感化、经典条件化和操作式条件化以及各种反映了对非意识唤醒的运动和感觉的技能。在非脊椎动物中这种类型的记忆通常被认为是存储在特定的脑结构或是相关感觉通路中。而在脊椎动物中，现在认为这种记忆与三个脑结构相关：杏仁核、小脑和基底神经核。

早期对于简单的非陈述性记忆和复杂的陈述性记忆的行为学的研究表明，这两种记忆都由两个阶段组成：持续数分钟的短时程记忆和持续数天甚至更长时间的长时程记忆。这两种记忆的区别不仅仅在与它们持续的时间不同，在分子机制上它们也有很大的不同：长时程记忆的形成需要新的蛋白质的合成。对于这方面的分子机制的研究呈现出了很大的争议性。期中有主要以Eric R. Kandel 为代表的，以研究海兔的习惯化敏感化为主要手段的哥伦比亚大学的研究小组，和以Seymour Benzer 以及他的众多弟子为代表的果蝇行为研究小组，它们认为记忆的形成在很大程度上是取决于蛋白的合成和基因的表达的。因此，他们的工作就致力于分离新的相关蛋白和基因上，Kandel 也因此在2000年与Arvid Carlsson，Paul Greengard 共同分享了诺贝尔生理学或医学奖。但是他们的工作越来越有唯心的倾向，感觉上要把这个领域的研究引上歧途。另一方面，神经细胞生物学家在学习记忆的机制上也取得了重大的成功。在1973年Tim Bliss 和 Terje Lømo 发表了一个伟大的发现，他们观察到：在经历强直刺激后，包括Schaeffer 通路在内的海马的主要通路上的突触传递功效发生了长时间的增强效应。Graham Collingridge， Roger Nicoll 和其它的一些科学家接下来的研究发现这种长时程增强的现象与NMDA受体的激活有关，钙离子通过谷氨酸激活的NMDA通道进入突触后膜，进一步激活CaMKIIα 引起了一系列的变化，从而引起突触联系强度的变化

虽然也有部分实验证明长时程增强也空间记忆并不能很好的吻合。但是，相当数量的研究表明如果通过基因操作选择性的剔除海马区的NMDA受体，往往会影响动物的空间记忆行为。并且，如果增强海马区的长时程增强现象则会有助于动物形成稳固的非陈述性记忆。尽管存在大量的实验表明海马区的长时程增强可能与记忆有关，但是目前我们还没有得到最有说服力的实验证据。

在过去的四十年里，我们在神经信号和突触可塑性方面 取得了的极大的进展，这些进展主要是对于这两个方面的分子特性的理解。电压门控和配体门控的通道以及G蛋白偶联的受体研究极大的拓展了Hodgkin，Huxley 和Katz 提出的通道理论。并且进一步揭示了这些通道在结构和一级蛋白结构上的相似性。虽然我们的现在还处在结构生物学发展的初期，但是此方面已知的实验数据与我们有关通道结构的预测还是相符的。回首通道研究的历史，摆在我们面前的困难是不言而喻的：通道起作用的过程不是独立的，而以往的研究是不能给出这方面的描述的。因此此后的研究不可避免的要涉及到胞内蛋白之间的相互作用。幸运的是这方面的研究的工作不仅仅是神经科学本身面临的课题，蛋白之间的相互作用是整个细胞生物学领域都普遍关系的问题。因此，尽管面临着新的挑战，我们还是可以乐观的预测在不久的将来，借助整个细胞生物学的发展，我们还是会更好的理解神经信号、突触传递和突触可塑性等神经生理过程的机制。还原论在之后的十年里所面临的最大的挑战是以何种方式来寻求与整体论的连接，即如何贡献于认知相关的系统研究。

从上面的历史回顾中我们可以看到，我们能否在以后的工作中做出继续的成功，关键在于我们是否能够找到可以结合还原论和整体论的方法，是自上而下的整体系统研究和自下而上的基础信号研究之间有个完美的连接，成就一门名副其实的分子认知学科。如果我们在二十一世纪能够完成此改变，那么我们就可以对精神过程有一个统一的理智的理解。

 

 

谢谢楼主，我将您的帖子转到《中国医学论坛》人文医学另类版块里了，以期望更多的人学习！