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一、 关于c-met
c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物,为肝细胞生长因子 受体,具有酪氨酸激酶活性,与多种癌基因产物和调节蛋白相关,参与细胞信息传 导、细胞骨架重排的调控,是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为,c-m et与多种癌的发生和转移密切相关,研究表明,许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转 移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。
二、 信号通路图
c-met
三、 Tivantinib的介绍
体外研究: ARQ-197抑制HGF/c-met诱导的细胞反应。ARQ-197具有抗肿瘤活性,抑制A549, DBTRG和NCI-H441细胞增殖,IC50分别为0.38, 0.45, 0.29 μM。用ARQ-197处理,导致MAPK信号级联放大磷酸化降低,且阻断入侵和迁移。此外,没有内源性c-Met表达的NCI-H661细胞中c-Met异常表达,形成一种入侵表现型,也被ARQ-197抑制。加入浓度不断增加的ARQ-197不会明显影响ATP的Km值,但是用0.5 μM ARQ-197处理c-Met,则降低c-Met的Vmax值,降低3倍。ARQ-197降低Vmax而不影响ATP的Km值说明ARQ-197抑制c-Met是非ATP竞争抑制,也说明ARQ-197具有高度激酶选择性。ARQ-197抑制人类重组c-Met,具有恒定的Ki值,0为355 nM。
体内研究: ARQ-197处理 HT29,MKN-45,和MDA-MB-231三种移植瘤模型,肿瘤生长率分别降低66%,45%,和79%。ARQ-197按200 mg/kg剂量口服给药这三种移植瘤模型,显示体重都没有明显改变。药效学方面,ARQ-197作用于人类结肠移植瘤HT29,强抑制c-Met的磷酸化, ARQ-197按200 mg/kg剂量单独口服给药24小时后,c-Met自磷酸化强烈下降。总之,ARQ-197抑制人类c-Met依赖的移植瘤生长。
特征: ARQ-197是第一个应用到晚期人类临床试验的c-Met选择性抑制剂。
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