c-Met抑制剂Tivantinib

一、        关于c-met
c-met是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子   受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传  导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。目前认为，c-m  et与多种癌的发生和转移密切相关，研究表明，许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转  移过程中均有c-met过度表达和基因扩增。

二、        信号通路图

c-met

三、        Tivantinib的介绍
体外研究：        ARQ-197抑制HGF/c-met诱导的细胞反应。ARQ-197具有抗肿瘤活性，抑制A549, DBTRG和NCI-H441细胞增殖，IC50分别为0.38, 0.45, 0.29 μM。用ARQ-197处理，导致MAPK信号级联放大磷酸化降低，且阻断入侵和迁移。此外,没有内源性c-Met表达的NCI-H661细胞中c-Met异常表达，形成一种入侵表现型，也被ARQ-197抑制。加入浓度不断增加的ARQ-197不会明显影响ATP的Km值，但是用0.5 μM ARQ-197处理c-Met，则降低c-Met的Vmax值，降低3倍。ARQ-197降低Vmax而不影响ATP的Km值说明ARQ-197抑制c-Met是非ATP竞争抑制，也说明ARQ-197具有高度激酶选择性。ARQ-197抑制人类重组c-Met，具有恒定的Ki值，0为355 nM。

体内研究：        ARQ-197处理 HT29,MKN-45,和MDA-MB-231三种移植瘤模型，肿瘤生长率分别降低66%,45%,和79%。ARQ-197按200 mg/kg剂量口服给药这三种移植瘤模型，显示体重都没有明显改变。药效学方面，ARQ-197作用于人类结肠移植瘤HT29，强抑制c-Met的磷酸化, ARQ-197按200 mg/kg剂量单独口服给药24小时后，c-Met自磷酸化强烈下降。总之，ARQ-197抑制人类c-Met依赖的移植瘤生长。

特征：        ARQ-197是第一个应用到晚期人类临床试验的c-Met选择性抑制剂。