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研究人员发现上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)能够阻止自吞噬现象的发生、维持细胞内葡萄糖的代谢水平,从而提高细胞存活率。这一作用不具有激酶依赖性,进而解释了EGFR抑制剂对癌症病人不起作用的原理。
在癌症治疗中,人们发现使用EGFR酪氨酸激酶抑制剂未能起到有效的治疗作用,这让研究人员颇感意外。Zhang Weihua等人的新发现揭示了这一现象的部分机制:EGFR能维持细胞的存活,并且这一功能不具有激酶依赖性。
当细胞内能量来源有限或未能维持必需能量时,就会发生自吞噬现象。Zhang等人在前列腺癌、乳腺癌和直肠癌细胞系中利用siRNA特异介导EGFR的表达下调,此时癌细胞会发生自吞噬进而死亡。转染了EGFR siRNA的细胞在经过EGFR激酶抑制剂处理后,其葡萄糖水平也会下降约50%,未转染细胞则能够维持稳定的葡萄糖水平。
那么EGFR如何起到稳定细胞内葡萄糖水平的作用呢?Zhang等人的研究数据表明,EGFR的表达能够调节葡萄糖的吸收。他们还发现,与对照组相比,在转染了EGFR siRNA的细胞内,发生了钠和葡萄糖协同转运蛋白(sodium and glucose cotransporter, SGLT1)的表达量下调现象。研究人员进而直接干扰SGLT1的表达,此时细胞会发生与EGFR siRNA作用后类似的自吞噬现象。通过抑制蛋白酶体活性可以拯救EGFR表达缺失时SGLT1的表达下调,这说明EGFR的表达缺失会引起SGLT1的降解。更重要的是,研究人员还发现不论是野生型的EGFR还是激酶缺失突变的EGFR都能与SGLT1发生相互作用。另外,在抗siRNA干扰的细胞中转染了EGFR siRNA以后,无论是野生型EGFR或是激酶缺失突变的EGFR都可以维持SGLT1的稳定表达。这说明EGFR能够使SGLT1的表达水平维持稳定,且不受激酶活性有无的影响。
Zhang等人还检测了EGFR表达水平不一的癌症细胞对葡萄糖缺乏的敏感性。他们发现,同时表达EGFR 和SGLT1的癌细胞对于葡萄糖缺乏所诱导的死亡具有耐受性。相反,不表达EGFR的癌细胞其SGLT1表达量较低,这种癌细胞在正常葡萄糖浓度下未能存活,而过表达EGFR或者是SGLT1甚至可以在低葡萄糖水平的情况下提高细胞的存活率。
Zhang等人的研究表明,EGFR-SGLT1能够使癌细胞内的葡萄糖水平维持在基线以上,从而避免自吞噬的发生并更具生存优势。而之前有研究数据表明,使用EGFR激酶抑制剂并不足以诱导细胞死亡的发生或是抑制EGFR的所有功能。Zhang等人的研究成果则有助于解释上述现象。为了取得有效的治疗效果,我们在将来的治疗中必须注意同时抑制EGFR激酶依赖性的和非激酶依赖性的功能。
原文检索:http://www.signaling-gateway.org
Sirius/编译
关键词:上皮生长因子受体;钠和葡萄糖协同转运蛋白
Key words:EGFR;SGLT1
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