[转帖]蛋白酶：新的蛋白酶靶点路线

消息来源：www.lifeomics.com

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      非类固醇抗炎药（NSAID）可以选择性地与淀粉样前体蛋白（APP）结合并降低β-淀粉样蛋白异形体的42个残基，而这些残基则与阿尔茨海默氏病（即老年痴呆症）的发生相关。

 

       膜蛋白γ-分泌酶可以将淀粉样前体蛋白（APP）加工成一种有42个残基的β-淀粉样蛋白异形体肽Aβ42。膜蛋白γ-分泌酶可以阻止长β淀粉样蛋白的合 成，而这种蛋白质会在大脑中形成斑块。这类制剂还会促进短蛋白质的合成，防止长蛋白质相互粘合在一起，因此，它被广泛应用于阿尔茨海默氏病的治疗靶点。目 前人们正尝试开发蛋白酶抑制剂，而一类非类固醇抗炎药（NSAID）则被发现可以作为γ-分泌酶的调节器（GSM），它选择性地降低Aβ42在细胞中的水 平。Kukar等人日前在《自然》（Nature）上发表了一篇文章揭示了这一作用机理，证实了GSM是靶向APP，即这种酶的亚基，而非酶的本身。

 

       研究人员通过用两种不同的生物素光敏GSM —非诺贝特（别名苯酰降脂丙脂，Fen-B）和一种tarenflurbil（一种选择性降低Aβ42的消炎药，SALA） —处理人类神经胶质瘤细胞。结果发现，这些药物无法对γ-分泌酶复合物的任何核心组分进行标记。与之相对的是，它们可以与APP结合。虽然GSM光探针在 体外实验中也可以结合到Notch（另一种γ-分泌酶亚基）上，但二者的结合力要远远低于与APP的结合能力。由于无论是起上调Aβ42作用，还是起抑制 作用的GSM都能与Fen-B竞争结合APP，因此可以推断APP可能是GSM的一个普遍的靶作用位点。

 

       有趣的是，GSM残基是结合到APP与β-淀粉体聚集十分相关的一个区域上的。不仅如此，研究人员还发现了一些结合到该区域上的结构无关联的复合物也可以 起到GSM的作用（调节Aβ42的水平而降低体内实验中β-淀粉体的凝集情况），而该区域的突变则会影响到APP对GSM的敏感性。

 

       遗憾的是，tarenflurbil在阿尔茨海默氏病晚期的临床治疗中疗效甚微。然而Kukar等人的这一研究发现还是表明了开发可以通过选择性地与 APP的结合而减少Aβ42的生成和阻止β-淀粉体凝集的药物是一种可行的方法。不仅如此，这一发现也表明不仅仅是酶本身，酶的亚基也可以成为一种新的治 疗药物。