肿瘤发生：这是一个淘汰赛！

消息来源：www.lifeomics.com

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研究人员通过敲除p53同系物TAp73，发现其编码的蛋白具有肿瘤抑制和维持基因组完整性的作用。

 

 

 

继 最近对TAp73基因敲除小鼠的研究之后，认为p53同系物TAp73具有肿瘤抑制作用的支持者都松了一口气。由于Trp73基因可编码两类蛋白质：具有 转录活性的p53样亚型蛋白（统称为TAp73）以及其显性负相产物——致癌氨基酸缺失蛋白（统称为△Np73），这使得分析TAp73蛋白在肿瘤中的作 用颇有难度。除了这个令人沮丧的消息，想要证实这些亚型和p53除了序列同源性之外还有哪些共同点也颇为麻烦：因为P73基因很少在肿瘤及Trp73基因 敲除小鼠中发生突变，后者中上述两类蛋白都呈表达缺失状态，不易于肿瘤生成。许多人认为这些动物模型之所以没有产生肿瘤是因为△Np73同时被抑制，但是 由于缺乏亚型特异性敲除模型，尚未找到有效的验证方法。

 

 

 

然而，最近刊登在《基因和发育》（Genes and Development）上 的一份研究报告中，Tomasini等人证实了TAp73的确具有肿瘤抑制作用。通过沉默外显子2和3，他们建立了TAp73特异性缺陷型小鼠模型并证实 73%的小鼠有肿瘤发生，而与其同窝出生的野生型小鼠则只有6%生有肿瘤。此外，由于TAp7缺失，通过腹腔注射致癌物二甲基苯并蒽（DMBA）诱导结 肠、肝、肠、胃肿瘤的潜伏期明显缩短，这提示TAp73可以阻止致瘤性转化。

 

 

 

那 么TAp73是如何发挥其肿瘤抑制功能的呢？有意思的是，TAp73缺陷型小鼠的不育症为解决这个问题提供了一个假想机制。来自这些动物的卵母细胞表现出 惊人的纺锤体异常现象，提示了TAp73在维护基因组稳定性方面具有不可忽视的作用。与假说相符合的是，用有丝分裂抑制剂诺考达唑 （nocodazole）处理TAp73缺陷型小鼠的胚胎成纤维细胞（MEF），细胞并没有停留在G2 / M期，而是进入了不对称的有丝分裂期。此外，采用nocodazole长期治疗能导致TAp73缺陷型细胞中出现8倍体细胞，对照组则没有该现象。最为重 要的是，进一步研究表明上述作用具有组织特异性。TAp73缺失后，与胸腺组织相比，肺组织特别容易发生非整倍体突变，观察中也确实发现TAp73缺陷型 小鼠具有特别高的肺部肿瘤发生率。

 

 

 

这 项研究认为TAp73在肿瘤发生和维护基因组完整性中都起作用，这在癌症和不育症治疗领域引起较大反响。看来关于TAp73是否是一个抑瘤基因的争论可能 会稍有停息，但一系列新的问题又出现了：TAp73是否影响纺锤体组装复合物的形成？它是否对细胞周期或者有丝分裂融合蛋白形成具有调节作用？此外，这些 数据对于目前关于遗传不稳定性、非整倍性和癌症之间关系的争论也有进一步影响。也许TAp73正是一个特别容易引起争议的蛋白质。

 

 

 

 

 

原文检索：http://www.signaling-gateway.org/update/updates/200811/nrc2527.html

 

 

 

Kitty/编译