引发蛋白质变构调节

消息来源：www.lifeomics.com

 

 

 

图片说明：在一个人造的蛋白调节开关中，“输入”结构域激活位点基团（黄色）接收到的信号引起变构调节（蓝色箭头），并在远端结构域产生应答；应答可以直接传递到“输出”结构域上的补偿位点，随后产生第二次变构调节，并引起输出结构域的激活。

 

图片来源：nature

 

 

最近一项研究报道了一种用于鉴别蛋白质变构调节的新算法，该算法可以帮助研究人员制备具有多个功能性结构域的蛋白质，同时还有助于我们对进化过程的深入理解。

 

 

 

变构调节的原理，即配体结合某个蛋白质位点引起了另一个远处位点的功能性改变。初学生物学的学生对这一概念已经有所了解。然而，变构调节的深层物理基础仍然是神秘的，而且即便已经获得的进展也是很困难地在研究某些个别蛋白时获得的。

 

 

 

美国德州大学西南医学中心（the University of Texas Southwest Medical Center）的Rama Ranganathan不断地寻找一种更加适合的方法来研究相关机制。Rama Ranganathan同时也认为现存的方法只能够探寻某些特定的蛋白，而不是因自然选择形成的进化上的连续。“有一种观点认为，进化对于蛋白质的影响与我们所能理解的类似工程制造的过程是完全不一样的，”他解释道。

 

 

 

现正，他的团队已经开发了一种基于统计分析的计算方法（SCA）。该方法可以利用不同家族蛋白的进化保守性来寻找具有调节功能的氨基酸网络。SCA经证实是一种有效的分析工具，而且其团队发现只要他们的起始蛋白质库足够大，就可以利用SCA准确地找到分散在不同蛋白结构域的异构调节机制所需要的进化上保守的基团调节开关。

 

 

 

Ranganathan 的团队现在对于SCA的效率有了新的诠释，他们利用该方法所获得的数据构建了包括两个功能迥异的蛋白结构域的具有功能的人造“开关”。结果得到了一个嵌合蛋白，激活嵌合蛋白中的一个“输入”结构域，信号就会通过蛋白之间直接相连的变构开关传递到另一个“输出”结构域。

 

 

 

嵌合体中整合了一种来自植物蛋白向光素phototropin的光激活结构域（LOV2）作为输入结构，嵌合体中同时还偶联了细菌的代谢酶二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）。在一个嵌合体上，DHFR和LOV2在一个用SCA发现的调节位点（A位点）上互相连接；在另一个嵌合体上，LOV2与 DHFR上的另一个非调节无关位点（B位点）相连。光激活的酶联反应只有在正确连接的A位点上发生，而B位点则不行，这就支持了SCA方法和变构调控的表面“热点”的概念。

 

 

 

Ranganathan认为他的文章是一篇“想法文章”，它说明以后需要进行更为深入的研究工作：“如果获得膜受体和控制元件会怎样呢？或者能否利用进化的基础结构在诸如激酶和离子通道蛋白中构建调控开关呢？”

 

 

 

但是就目前而言，Ranganathan更关心这项研究是否可以促进对自然形成的蛋白质的复杂性有新的启示——逐步连接和优化蛋白结构域之间保守的调控开关。他说道：“如果这对于我们认识进化机制产生了重要影响，那就正是这个工作最具深意和重要性之处” 。

 

 

 

原文检索：www.nature.com

Clark/编译