散论-6 “提高自身免疫功能的监视能力是防癌抗癌的万全之策”对吗？

散论-6  “提高自身免疫功能的监视能力是防癌抗癌的万全之策”对吗？fficeffice" />

 

作者：

中国医药信息学会北京分会后现代理论医学专业委员会主任委员杨鸿智

 

 

《华声在线 → 38℃生活区 → 医疗保健》版面上，网友“状态佳博士”发帖：《癌症，是外因通过内因而发生的》。文章认为：
 
       “癌症，已经成为威胁我国人民健康的第一杀手。由于细胞癌变是在人体不知不觉中潜移默化的，这更增加了癌症的隐蔽性和恐怖性。在人的一生中，有许多的因素诱使细胞癌变，但是这些诱变的外部因素要能在人体内得逞，就必须要首先躲过人体免疫力对其的监视和打击。现代医学认为，人类癌症的发生、发展是人体外部的环境污染、不良生活习惯、生存竞争的社会压力等诱/降低了免疫力而引起的。在正常情况下，人体的免疫监视功能可以及时识别癌细胞，并进行杀灭或加以抑制。因此，虽然致癌因素可以诱发细胞癌变，人体却并不一定患癌，只有当免疫功能受损害时，才能形成癌症。因此，阻止人体外部的诱变因素，提高自身免疫功能的监视能力才是防癌抗癌的万全之策。”

 

我认为以上观点代表了现在社会上流行的关于癌症发生的主流观点。这也是我们现代医学多年来科普宣传的一个成果。但是，其实癌症发生的实际情况要复杂得多。这样的宣传实在与科学有许多距离。下面我对这个问题发表一点意见，供大家讨论。

 

 

肿瘤与免疫

 

（一）肿瘤“免疫监视理论”的提出

人类对机体免疫与肿瘤关系的认识，随着肿瘤研究的深入和相关学科的发展而逐渐加深。早在1909年，Ehrlich曾提出免疫系统可能有识别恶性肿瘤和正常组织之间差异的能力。这一设想直到1959年由Prehn和Main通过小鼠肉瘤排斥试验而得到验证。50年代已证实，化学致癌物及病毒诱发的肿瘤具有肿瘤以及动物自身肿瘤均表达肿瘤相关抗原，此类抗原可诱导荷瘤个体产生特异性免疫应答。据此，Burnt和Thomas分别于1950年和1960年提出“免疫监视”学说。其要点为：免疫系统可监视肿瘤的发生并通过细胞免疫机制杀灭肿瘤，若免疫监视功能低下，则可能发生肿瘤。如Thomas指出：“生物在进化过程中，多细胞组织器官必须保持组织细胞的均一性。同种移植的排斥现象，就是表现机体防御肿瘤的原始机制。”他的这一概念，至今仍为人们所接受。Burnet于1976年进一步发展了这一学说，他认为人体内的细胞，特别是那些新生较快代谢旺盛的细胞，如皮肤粘膜的上皮细胞，功能易于改变的乳腺和子宫细胞、肝、肾等组织脏器细胞，血液中的中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞、以及容易受病毒、物理、化学等因素作用的细胞，容易发生突变，即由于分子结构的改变而产生脱氧核糖核酸（DNA）化学组成的变异。再者，人体的新陈代谢过程中经常有大量的细胞死亡，同时也有大量细胞复制。据估计，细胞在每次复制过程中任何一个遗传位点发生误差的频率为10^-5—10^-7。这样，经常都可以出现一些突变细胞。这就是癌细胞形成的内在依据。但在正常情况下，并不会发展为癌症。其原因就是由于机体有免疫监视机制的存在，经常识别和清除突变细胞。

在70年代，Doherty和Zinkernagel研究发现，T细胞识别及结合外来抗原要受到主要组织相容性复合体（MHC）的调节。因其研究成果对以后的细胞的免疫研究产生了深远的影响，而荣获1996年度诺贝尔奖，随后的单克隆抗体及DNA分子重组技术在肿瘤免疫研究中得到了广泛的应用，使人们对肿瘤免疫有了更进一步的认识。尤其在近10年中，肿瘤细胞分子免疫学的研究取得了很大进展。1989年，Freeman、1990年Linsley相继发现了活化T细胞所必需的共刺激信号传递分子BT-1，这不仅是肿瘤免疫机制又一得要发现，而且BT-1也显示出潜在的临床治疗应用价值。1996年，Garcia和Garbczi通过X线摄像分析，提示T细胞受体（TCR）和MHC-肽抗原结合的三维立体结构，最终证明了细胞免疫反应过程中一个极重要的机制。随着癌基因和抑癌基因的研究，有关人类肿瘤特异性抗原和相关抗原及其编码基因的认识也逐渐清晰，。通过对白细胞介素和干扰素等细胞因子抗肿瘤免疫反应活性的进一步应用研究，积累了大量的临床资料。这些进展为现代肿瘤免疫—基因治疗提供了新的理论依据和技术基础，并为肿瘤治疗带来了新的希望。

 

（二）肿瘤抗原

癌是由基因突变引发的，这些与正常基因不同的改变了的基因，也会编码产生一些相应的蛋白质，这些蛋白质当然是与正常基因产物不同的，是原来正常细胞所没有的。这些蛋白质分布在癌细胞的表面，就成为机体免疫系统识别的标志物——抗原。

 

（三）自然杀伤细胞NK

70年代初，在肿瘤免疫研究中发现来自正常机体的淋巴细胞可以杀伤某些肿瘤细胞，随后证实这些淋巴细胞的杀伤作用是自发的，无需有抗体存在或预先加以致敏，因此将其命名为“自然杀伤细胞”（NK），NK细胞是先天性免疫中一类十分重要的淋巴细胞，通过其细胞毒活性和产生淋巴因子，在机体抗感染，抗肿瘤，免疫调节和造血调控等方面发挥重要的免疫功能。由于NK不表达T细胞受体（TCR）、B细胞受体（BCR），如何区别“自己”和“非己”一直是个谜。直到90年代初，Liunggren和Karre等发现MHC-I类分子（组织相容性复合体）可保护细胞免受NK细胞杀伤，而丢失了MHCI类分子的靶细胞，（病毒感染细胞或转化的肿瘤细胞），对NK细胞的杀伤十分敏感。据此提出了NK细胞所识别和清除的是一类“失去自己”的细胞。因为机体内正常的自己的细胞都有MHCI类分子，保护自己，免受NK细胞攻击。80年代初发现，白介素-2（IL-2）能促进NK细胞的分化和成熟，是促进NK细胞增殖和活化的主要细胞因子。在体外，用IL-2刺激NK细胞之后，这些NK细胞可杀伤原来已经对NK细胞耐受的肿瘤细胞，人们将这样处理后的细胞称为“淋巴因子激活的杀伤细胞”即“LAK”细胞，目前，用LAK细胞治疗肿瘤已经成为临床治疗肿瘤的常见手段之一。

 

（四）肿瘤坏死因子  TNF

早年儿科医生发现，接种卡介苗的儿童白血病的发病率要比没有接种过卡介苗的儿童发病率低，而且死于白血病的儿童中，接种过长介苗的死亡率也比没接种过的低2-7倍。于是人们推测卡介苗能起到预防儿童白血病的作用。1975年，Carswell和Old，将长介苗和大肠杆菌内毒素注射给大鼠，发现在大鼠体内可以诱发一种细胞因子，这种因子可使动物的一些肿瘤发生出血性坏死。于是就把这种诱生的因子称为“肿瘤坏死因子”TNF，后来的研究发现，TNF是一种具有多样性生物活性的重要细胞因子，特别是它与内毒素的生物作用有关，而肿瘤坏死作用只是TNF众多生物学活性中的一种而已。TNF的生物活性因为TNF受体分为高亲和力和低亲和力两种类型而产生在低浓度与高浓度时不同的表现形式。

在低浓度时（约10^-9mol/L），TNF局部地起旁分泌和自分泌调节白细胞和内皮细胞的作用：

1．TNF引起血管内皮细胞表达新的表面受体（粘附分子），使得内皮细胞与白细胞粘附，最初是中性粒细胞，接着是单核细胞和淋巴细胞；TNF也作用于中性粒细胞，以增加它们对内皮细胞的粘附，这些作用导致白细胞在炎症局部的积聚并说明TNF在生理上可能有重要的局部效应。

2．TNF激活炎性白细胞杀灭微生物，TNF有特异地激活中性粒细胞的潜力，但也影响嗜酸性和单核吞噬细胞。

3．TNF刺激单核吞噬细胞和其他类型的细胞产生细胞因子，包括IL-1，IL-6，TNF自身和趋化因子。

4．TNF产生干扰素样抗病毒的保护效应并扩大MHCI类分子的表达，增强CTL介导的溶解病毒感梁的细胞。（CTL：溶细胞性T淋巴细胞）

TNF的这些效应对微生物的炎症反应是必需的，如果出现TNF的量不足，如应用抗TNF中和抗体处理过的动物，结果可能造成控制感染的失败。如果对TNF产生的刺激足够强，便产生较大量细胞因子，在这一背景下，TNF进入血流，在那里，它起内分泌激素的作用于，在宿主生理性抗感染应答中TNF的主要全身作用如下：

1．TNF是一种作用于大脑下丘脑调节区细胞的诱导发热的内源性致热原，它与IL-1共有这一特性。这两种细胞因子在动物血情中或外源性致热源因子激活下丘脑细胞引起的前列腺素合成增加，前列腺素合成抑制剂如阿斯匹林，通过阻断TNF或IL-1的这一作用可减少发热。

2．TNF作用于单核吞噬细胞和血管内皮细胞以刺激IL-1和IL-6分泌进入血液循环，这是一个许多生物学活性共有的细胞因子级联的典型例子。

3．TNF作用于肝细胞以增加血清蛋白质的合成，如血清淀粉样A蛋白，由TNF诱导的肝细胞合成的蛋白质谱与IL-1诱导的相同。但不同于IL-6诱导的。由TNF或IL-1加上IL-6诱导的肝细胞衍生的血浆蛋白质谱与IL-1诱导的相同。但不同于IL-6诱导的。由TNF或IL-1加上IL-6诱导的肝细胞衍生的血浆蛋白质联合构成的对炎性刺激的急性期应答，尽管急性期应答的生理学作用尚未完全知道，但它能增加特异性免疫的效应。

4．TNF激活凝血系统主要通过改变血管内皮的凝血原和抗凝血剂的活性，使其达到平衡。

5．TNF抑制骨髓干细胞分裂，长期应用TNF可以导致血中淋巴细胞减少和免疫缺陷。

6．实验动物长期全身使用TNF引起一种以肌细胞和脂肪细胞消耗为特征的恶液质状态的代谢改变，恶液质是由于TNF诱发的食欲抑制和TNF介导的和脂蛋白脂酶的合成抑制而产生。脂蛋白脂酶是一种从循环脂蛋白释放脂肪酸以便于它们能被组织利用所必需。虽然TNF本身能在实验动物中产生恶液质，但其他细胞因子，如IL-1，也与一些慢性疾病如肺结核，癌症的恶液质状态有关。

癌症患者静脉内注射TNF可引起发热，IL-6和急性期反应物增高，骨髓抑制以及凝血酶激活的联合效应。在革兰代阴性累菌败血症的情况，产生大量的TNF，TNF的血清浓度可以短暂地超过10^-7mol/L，实验动物产生如此多的TNF死于循环衰竭和扩散性血管凝血。TNF的中和抗体能防止这些动物死亡。提示这种细胞因子是败血症或内毒素休克的关键介质。TNF的几种特异性作用的死亡效应如下：

1．TNF通过抑制心肌收缩力，减少组织灌>。这一作用机制似乎是涉及心肌酶（硝酸氧化合成酶）转变了精氨酸进入循环，并由这种酶产生的NO抑制心肌的收缩力。

2．TNF通过舒松血管平滑肌张力进一步降低血压和组织灌流TNF可以直接作用平滑肌细胞，也能间接地通过刺激血管扩张剂，如前列腺素的产生或通过血管内皮细胞起作用。

3．TNF引起血管内血栓形成，导致降低组织灌流，这是由于内皮细胞和单核吞噬细胞两者结合促进凝血或中性粒细胞的激活而导致血管被这些细胞填塞。这些TNF介导的作用在兔实验中可见斯瓦茨曼反应的LPS效应的人的扩散性血管内凝血。

4．TNF引起严重的新陈代谢紊乱，如血糖浓度降低到不能维持生命的水平。这是由于肌肉运动葡萄糖消耗过量而不能由肝脏的糖元分解成葡萄糖未取代。

TNF的抗肿瘤作用：

1．TNF的体外抗肿作用：

TNF对敏感的肿瘤细胞具有直接毒杀作用。毒杀作用与肿瘤细胞本身的生物学特征、培养温度、细胞代谢状态与生长周期，以及其他环境因素有关。TNF通过激活机体免疫系统发挥间接杀伤肿瘤细胞的作用；TNF激活巨噬细胞，分泌产生活性细胞因子，促进细胞吞噬及细胞毒作用；TNF促进NK细胞的细胞毒作用。

2．TNF的体内抗肿瘤作用

在肿瘤局部注射TNF具有直接杀伤肿瘤细胞作用。TNF作用于肿瘤血循环，激活内皮细胞，损伤内皮细胞产生凝血并抑制纤溶，引起肿瘤组织出血坏死。TNF激活机体免疫防护机制，引起多形粒细胞，单核、细胞、淋巴细胞对肿瘤的浸润，增强M  、NK、TC活性，发挥抗肿瘤作用。TNF体内抗肿瘤作用与体外不同，更多地受机体内环境特征的影响，如机体糖皮质激素对TNF拮抗作用。（糖皮质激素可使细胞TNF受体与TNF的亲合力降低）

 

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（八）后现代医学对肿瘤免疫的认识

1．肿瘤，即癌细胞是干细胞在补充组织细胞损失过程中因组织细胞对干细胞所施加的分化、凋亡功能减弱，造成干细胞单方向不断增殖，而不能分化，凋亡，终于积累成为肿瘤。这是关于肿瘤形成的过程的总的过程，这是认识癌问题的前提。

2．通过干细胞经分裂增殖，分化成正常组织细胞的过程，我们可以知道，从原始的干细胞到最后形成的正常组织细胞，这个干细胞要在形态、结构和功能上发生多次重大改变，而这些改变，用基因水平来研究的话，应该肯定，也一定是细胞内部相应的一系列基因变化的结果。这又是免疫理论所面临的一个前提。

3．免疫系统的功能是识别“自己”和“非己”保护自己，消灭非己，那么对于一个成熟的高等有机体来讲，第一位真正的自己，就是那些处于第一线的只有相应特殊生理功能的组织细胞。与此相比，功能细胞的来源，那个原始的干细胞，应该说不算作“自己”，干细胞是“自己”的祖先。高等有机体是“自己”与祖先的共生体，要实现这个共生，肯定有一个机制，这个机制肯定与对功能细胞的不同，即在现在这个祖先与“自己”共生的机体中，免疫系统对祖先细胞有一个相容机制。这相容机制与免疫系统对正常组织功能细胞的不同，正是这个相容机制，使多细胞高等有机体的出现成为可能。从生物系统发生的历史角度来看，原始的干细胞处于生命的早期的原始阶段，而多细胞有机体中各种特殊功能的组织细胞处于生命的晚期高等阶段。这样，就等于说要使免疫系统同时将两种不同时期的生命形态都识别为“自己”，这里是有相当的难度的。因为两种生命形态相距甚远，差距甚大这就使免疫系统的免疫机制不可能是绝对的、彻底的。如它把现代组织细胞识别为自己的同时，不可能完全将原始的低等细胞识别为非己。因为如果是那样，原始干细胞将被免疫系统彻底消灭，而这样，将断绝组织细胞的来源，生命将无法继续。

4．免疫系统的困难还不仅在于此，因为从干细胞到正常组织细胞之间，干细胞在不断分裂增殖的同时，还要不断改变结构功能，出现许多中间形态的细胞，对这些细胞，免疫系统也要给以承认，否则，同样的道理，就不能维持正常生命的存在。

5．这就是说，从干细胞到正常组织细胞之间，不同分化程度的癌细胞实际上是干细胞向正常组织细胞分化的步骤和里程碑，免疫系统不可能，也不应该对其中的任一形态阶段有绝对的杀灭的功能，否则就会影响到机体整体生命存在的结果。

6．这就说明，免疫系统根本上不具备消灭癌细胞的功能，那么，在医学上，希望通过免疫系统功能治疗癌症的思路肯定也是行不通的。

7．但是，事情又回来，干细胞的分裂增殖、补充组织细胞的功能肯定会受到正常组织细胞的反p控制，不能无限自由增殖，这个反馈控制，现在研究得还很不够，所谓的免疫控制，可能是这一系列复杂控制的一些中间环节。我们的研究工作已接触到这些控制的某些细节，但由于思维方法的限制，我们没有把它当作整体反馈控制的一部分，我们总希望它是一种简单的控制，一种绝对的肯定或否定的控制，但事实使我们失望。

8．目前，我们还没有彻底了解，机体在调整干细胞增殖补充正常组织细胞的细节问题，看来，这个问题十分复杂，不仅是几个化学反应的问题，可能关系到整个高等多细胞生命如何从原始单细胞生命进化而来的种系发生问题。这里就涉及到共生问题，现在，作为临床医学，在无法了解这些细节并应用这些细节调整干细胞发育问题的前提下，最好的办法实际上就是提高机体的总体机能，让机体自己调整好自己的问题。而我们所讲的后现代医学的促核酸代谢疗法和中枢抑制疗法，正是从恢复，提高机体正常整体调节功能出发，来解决局部组织癌变的问题。

9．免疫系统在机体中的作用

关于肿瘤免疫学的上述讨论，使我们不得不提出如何认识免疫系统在机体整体生命中的作用问题。按照现代细胞医学的观点，一个生命体与其他生命体是完全分开的对立的生命个体，不同个体的相互作用是有害的，相互交流更是不可能的，免疫系统的作用就是严格识别自己和非己。并在自己的机体内消灭和消除一切非己的外来生命。与此相反，后现代医学站在系统论，相互作用的立场上，认识到物质世界是一个相互作用的网络关系，任何一个所谓的物质系统都是由多种子系统容合、共生、相互作用形成的，一切所谓独立有界物质系统的界定，只不过由你（研究者）所需要研究的范围主观划定而已。落实到生命问题，首先应明确，生命体自身也是一个共生形成的复杂系统，在一个复杂生命体内，存在不同时代，不同水平的生命体，大家互相作用、共生，而体现出一个在更高层次似乎是独立存在的生命形态。在这样一个生命体中不可能存在一个绝对的自己和非己，因此，免疫系统在对自己的鉴别中，不可能有绝对有效的标准。美国的刘易斯·托马斯在总结了生命由共生形成的事实后指出：“如果这是事物演化的真相，是这个世界的存在方式，我们也许就能最终认为，免疫反应，以化学方式标志自我的基因，或许还有所有进攻和防御的反向性反应，只是进化过程中的枝节。这些东西对于调整和协调共生关系是必要的，但是，不是用来打入进化过程，只不过是用来防止进化过程失控。如果生物的本性就是要合资，就是要一有可能就融合，我们就会有一条新的途径来说明，生物的形式，为什么会越来越丰富，越来越复杂。我相信，计算机虽无灵魂，但也有某种智能，因此我愿意预言，十年之后，输入到那时已获得的所有信息后，机器嗡嗡响数秒钟，结果就会整齐而快速地打印出来：‘进一步查询资料。螺旋体是怎样附着的？不要开火。’”（《细胞生命的礼赞》P25-26）现在，现代医学的情况就是已经发现癌症这个叛逆者，并急于开火企图尽快将其消灭，只是苦于没有合适的子弹，而后现代医学则是，先不要开火，先要研究癌到底是怎样形成的，是哪个相互调节的环节发生了问题，并企图从调节这些关系解决癌的问题。基因理论可能会找到在基因层次上彻底消灭癌细胞的方法，但如果这种基因突变型正好是干细胞向正常组织细胞分化过程中的一个中间基因型，那么这个治疗方法带来的后果将不仅是这个基因型的癌症被消灭，而且依靠它来得到补充的组织细胞也将消灭，整体生命也将随之消灭。这种情景与现在用放、化疗治疗癌的同时，造成粒细胞减少，骨髓不能再生危及生命有什么本质区别呢？这就是基因疗法治疗癌的前景。以上，初步认识到免疫本质和基因疗法的本质，那么就会对后现代医学的治疗原则有更大的信任和希望。

 

（五）肿瘤的免疫治疗fficeffice" />

1．肿瘤特异性主动免疫治疗

应用疫苗（由处理过的自体肿瘤、培养的肿瘤细胞或异体肿瘤制成）。或基因工程疫苗进行免疫接种，可激发或增强患者的特异性抗瘤免疫应答，阻止肿瘤生长、扩散和复发。这称为肿瘤特异性主动免疫治疗。

2．基于抗体的靶向治疗

肿瘤特异性相关抗原、独特型决定簇、某些细胞因子受体肿瘤多药耐药分子、激素以及某些癌基因产物等，均可作为肿瘤特异性或相关靶分子。针对这些靶分子的抗体是药物、毒素、放射性核素、酶或其他效应分子的良好载体，可用于疾病的导向治疗。

3．细胞因子治疗

细胞因子也用作各种肿瘤的治疗，最近，这类实验性治疗已经成为可能。可以生产足量纯度或重组的细胞因子。应用细胞因子的理论基础是它们能增强一种或几种细胞免疫功能；细胞因子抗肿瘤免疫效应没有特异性。常用的细胞因子有白介素-2，它的主要功能是与各类的T细胞增殖有关，是激活NK细胞的主要因子，TNF也已初步应用于进展期肿瘤病人的治疗。尽管TNF在体外有明确的抗肿瘤效应，但它具有许多病理性副作用，在体内杀伤肿瘤细胞的剂量能产生较高毒性。干扰素能直接抑制肿瘤细胞的增殖，促进免疫细胞的功能，增强杀伤肿瘤细胞的作用。

4．过继性细胞免疫治疗

是指向肿瘤患者转输具有抗肿瘤活性的免疫细胞，直接杀伤肿瘤或激发机体抗瘤免疫效应，从而达到治疗肿瘤的目的。该疗法可单独用于治疗肿瘤患者，但更适宜作为手术，放疗和化疗后的辅助疗法。以提高和改善患者生存质量。转输LAK细胞是最常用的方法。

5．基因治疗

原理是应用正常或野生型基因纠正或置换致病基因或导入有治疗价值的其他基因，从而诱发机体产生有效的抗肿瘤免疫应答，增强对肿瘤的特异性识别，抑制和阻断肿瘤相关基因的异常表达或增强肿瘤细胞对药物的敏感性。导入的外源基因主要包括某些免疫分子（如细胞因子，MHC等）编码基因，抗癌基因，反义核苷酸、肿瘤药物相关基因及病毒基因等。

 

（六）肿瘤免疫治疗存在的问题

机体的免疫功能是特异而有效的。既然已经发现肿瘤细胞具有免疫原性，机体的免疫系统也对其具有种种杀伤措施，那么，肿瘤问题好像就不应该存在了。可是实际情况却是：

1.肿瘤大量产生，成为目前致人死命的第一、二位病因；

2.肿瘤的免疫治疗方法在临床中实际上并没有表现出强有力的治疗作用。

大量动物实验资料显示，许多肿瘤治疗方案具有不同程度的抗肿瘤效应，这使人们抱以极大的热情和希望进行临床试验。但动物模型毕竟有别于人体环境，其实验结果也不能完全平行等效于人体的疗效。因治疗效果不佳或因达到有效剂量时产生严重毒副反应，许多相应的治疗方案逐渐被人们放弃。肿瘤免疫——基因治疗的设想为肿瘤治疗带来了新的希望，但目前多数临床I/II试验结果尚不能确定其治疗方案是否有临床推广价值。肿瘤免疫治疗尚处于探索和实验阶段。如肿瘤坏死因子在临床试用的情况，单用或与IL-2联合治疗肿瘤的临床I/II期实验结果令人失望，几乎未见客观疗效反应，相反出现了严重的毒副作用，如高热、寒颤、严重低血压及体液潴留和恶心、呕吐等。如何明显增强肿瘤细胞免疫原性及打破肿瘤免疫耐受状态，是设计治疗方案时首先要考虑的问题。而这两个问题涉及到诸多未明确或尚未完全清楚的分子甚至基因水平机制。肿瘤细胞是正常细胞恶性转化增强而来，大多保留有正常细胞的免疫原性，故被机体免疫系统识别为“自己”而不是“非己”。在肿瘤的发生发展过程中，肿瘤细胞可能存在不止一种机制使自己具有低或弱的免疫原性，这就难以激发起有效的细胞免疫反应。并且在肿瘤发生的初始阶段，T细胞可能已处于免疫无应答状态。其机制尚不十分清楚。肿瘤细胞的异质性及肿瘤似乎具有的多种免疫逃避机制，既能使特异性免疫细胞失活，也可阻止效应细胞的杀伤。这些都是免疫治疗发挥最佳疗效的不利因素。所以，目前使用单一肿瘤疫苗可能就不如健康人体接种抗感染疫苗那样具有明显的效应。单纯针对某一肿瘤抗原或单一细胞因子的治疗，其疗效可能不尽人意。另外，基因重组技术中存在的问题如载体的选择，及目的基因的调控，也影响着肿瘤免疫一基因治疗应有的效应。

 

（七）肿瘤逃避机体免疫攻击的机制

综上所述，在肿瘤的研究中，开始时发现肿瘤具有抗原性，因而可使肿瘤治疗纳入到免疫机制当中，但最终发现，肿瘤具有免疫逃避机制，因而使免疫机制并不适用于肿瘤的治疗，从某种意义上讲，现代医学办了一件自打嘴巴的事：先是宣布肿瘤具有免疫原性，后又宣传肿瘤的免疫原性由于种种原因而不起作用，这在实践中就是说明肿瘤不具备免疫原性，不能纳入免疫治疗。肿瘤的免疫逃避就是不具备免疫原性的挽回面子的说法。不过关于免疫逃避的研究，使我们具体了解到一些按基因理论推导，突变基因所导致的异质蛋白通过哪些方法解决了与宿主免疫系统的矛盾。目前发现以下几种机制：

1．肿瘤细胞缺乏激发机体免疫应答所必须的成分

（1）肿瘤抗原的免疫原性弱及抗原调变，多数肿瘤细胞免疫原性很弱，肿瘤生长早期不足以刺激机体产生足够强度的免疫应答。在读到肿瘤免疫逃避的这个第一条原因时，我们立即会回想到肿瘤免疫监视理论的核心内容，就是说：免疫系统的主要功能是在自然发生恶性转化的细胞所谓突变克隆形成肿瘤之前将它识别和破坏。现在，如果说肿瘤发生早期不足以刺激机体产生足够强度的免疫应答，这就是前后矛盾，如果按照习惯的思维方式，认为后出现的结论比早出现的命题有更大的正确性的话，我们只能认为，关于肿瘤免疫逃避的研究结果，否定了肿瘤的免疫监视理论即，免疫系统根本不能实现肿瘤监视的功能。另外，宿主对肿瘤的抗原的免疫应答可能导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失，使肿瘤细胞不易被宿主免疫系统识别，得以逃避免疫攻击。这种现象称为“抗原调变”。

（2）MHC抗原表达异常。某些肿瘤细胞表面MHC-I类抗原表达降低或缺失，使CTL不能识别瘤组织表面抗原，以至瘤细胞得以逃避宿主的免疫攻击。MHC的全名叫做“主要组织相容性复合体抗原”，其中包括很多分子，并分成I类和II类，研究发现MHC-I类分子是T淋巴细胞识别的主要对象，因此，凡有MHC-I类表达的细胞，如癌症细胞就会受到T淋巴细胞的攻击。而另外的研究又发现，对于NK（自然杀伤细胞而言），MHC -I类分子的缺失又正好是杀伤的对象。这个问题表明体内NK细胞与CTL细胞在免疫功能上是有分工的，NK细胞负责消灭MH-I少的细胞，CTL细胞负责消灭MHC-2多的细胞，而所谓MHC-I少的细胞一般是早期生命的细胞，如各种原始细胞、肿瘤细胞或受病毒感染的细胞（《现代细胞与分子免疫学》P277），由于研究者所处立场不同，关于这个问题表现为存在争论，总之，结合临床实际，不论是T细胞，还是NK细胞都未能充分实现对肿瘤的杀灭作用，这说明，这里面还有一些机制是我们所未能了解的。

（3）肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭。“抗原覆盖”是指肿瘤细胞表面抗原可能被某些物质覆盖。例如：肿瘤细胞可表达高水平唾液粘多糖或表达肿瘤激活的凝聚系统，这两种成分均可覆盖肿瘤抗原，从而干扰宿主淋巴细胞对瘤细胞的识别和杀伤作用。另外，血清中存在一种“封闭因子”，可封闭瘤细胞表面的抗原决定簇或效应细胞的抗原识别受体，从而使癌细胞逃脱效应细胞的识别，而免遭攻击。

（4）肿瘤抗原的加工发生障碍。某些人类小细胞肺癌细胞不能将MHC-I类分子从胞浆内质网转移至细胞表面。这其实也正是原始细胞原来的“正常”表现。

2．肿瘤生长早期瘤细胞量少，不足以刺激机体免疫系统产生足够强的应答。（这一点从立论角度就已经与免疫监视理论的宗旨相矛盾或从根本上否定了免疫监视理论）这个问题已经在某些肺瘤的移植实验中证实：少量肿瘤细胞移植可使机体产生致死性肿瘤，而大量同样肿瘤细胞的移植则可出现排斥反应。

3．根据上面的道理，肿瘤小时不足以刺激机体免疫的发挥，而肿瘤大时，机体则可发挥免疫功能的作用。那么，我们机体的肿瘤总是从小向大生长的，那么，一旦它2到一定程度，有足够的力量激发免疫系统功能时，这个肿瘤都由小到大顺利地增长并最终致人死命，这又如何解释呢？面对这个事实，研究人员又提出一个新的观点：即肿瘤细胞在从小到大，从少到多的生长过程中会发生基因突变，从而逃避机体免疫系统的识别。这个理论的提出，不单是为肿瘤的存在给一个解释，它的重要性在于向人们揭示，肿瘤细胞从产生开始到高潮、致人死命，自身的结构是在改变的，显然机体已经准备了两套免疫机制，NK细胞负责杀灭原始形态的癌细胞、T淋巴细胞负责杀灭成熟形态的癌细胞，看来，癌细胞还是通过自身的不断的“基因突变”，结构改造，最终逃避了免疫系统的识别。这个事实非常重要，这是目前癌症无法解决的焦点，而正是在这个问题上触及了目前现代医学的一个巨大弱点，现代医学的研究者习惯上癌细胞经一次基因突变，变成癌细胞后就不会再发生变化，其实，只要有足够的时间，癌细胞会继续发生新的突变！

4．肿瘤抗原诱发免疫耐受

肿瘤细胞在宿主内长期存在和不断增长的过程中，其肿瘤抗原可作用于处在不同分化阶段的特异性淋巴细胞，其中处于幼稚阶段的淋巴细胞接触肿瘤抗原后，即可被诱发免疫耐受。

5．肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡

最近发现多种瘤细胞（如肝癌、肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤等）可通过5asL—5as途径介导肿瘤特异性T细胞凋亡。

6．免疫抑制作用

（1）机体免疫系统功能障碍：动物在新生期切除胸腺或应用化疗药物放射线，肾上腺皮质素，抗淋巴细胞球蛋白处理等均可抑制机体的免疫状态，从而使病毒诱癌和肿瘤异种移植获得成功。另外，先天性免疫缺陷，后天获得性免疫，缺陷（如HIV感染或长期应用免疫抑制药物）的个体，其肿瘤发病率较高。

（2）恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能。恶性肿瘤可直接侵犯免疫器官，也可释放免疫抑制因子，或激活体内的抑制性细胞。临床发现，恶性肿瘤患者（尤其肿瘤晚期）的免疫功能普遍低下，但给予手术或其他抗肿瘤治疗后，可不同程度地恢复机体免疫功能。

7．抗肿瘤免疫可导致突变肿瘤的人工选择：

前面已经指出癌细胞从出现开始可能会经过不同阶段的基因突变。另外癌细胞的有丝分裂率通常也是很高的，这样高的分裂率使基因突变成为可能。总之，不断发生的基因突变使癌细胞的基因型不断改变更新，这样免疫系统原来所能识别的癌细胞可能能够被杀灭，但是，对于新产生的突变型癌细胞却无识别和杀灭功能，这样，癌细胞突破在先，免疫选择在后，使癌细胞成为适应免疫的新品种，这相当于细菌耐药的形成过程。

以上就是现代医学关于肿瘤问题的全部研究成果，从发现肿瘤免疫监视理论开始，到宣布肿瘤免疫失败而结束。目前，对于肿瘤的免疫治疗，其处境正与对于细菌的抗生素治疗一样，一开始以为抗生素实现了对细菌的控制，但现在发现，细菌正通过基因突变这一机制，总是在新的抗生素出现之前准备好逃逸的出路，而抗生素的使用，不过是一种选择，使细菌的逃逸表现出来成为事实而已！现代医学已处于困境，必须转变思想观点才能认识现代医学为什么会遭遇困境，而这个新的思想观点，就是后现代医学系统论的观点，下面就让我们看一看从后现代医学的角度会有些什么新的发现。

 

 

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鼕淳（版主）：感谢“ffice:smarttags" />ersonName w:st="on" ProductID="杨鸿智">杨鸿智ersonName>先生”的好贴，但是太长不容易看完，最好能多分几次发，形成一个系列。

 

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simonbobo：氧气对肿瘤细胞的生长抑制作用你研究过没有!为什么野生灵芝可以抗癌?就是从提高机体细胞含氧量来拮抗肿瘤细胞的!我没研究过!你试下吧!