脑瘫遗传因素的鉴定？

急！听说可以做DNA鉴定来判断脑瘫遗传因素的可能性，不知哪儿有做的？如何鉴定法？请专家介绍一下吧！

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遗传因素与脑瘫
陈　卓, 马润玫
(昆明医学院第一附属医院,云南昆明650032)
中图分类号:R714　　　文献标识码:B
脑性瘫痪(cerebralpalsy,CP)是一组由于胎儿或新生儿大
脑在其生长、发育完成以前由于受到某种损伤而造成的永久性
的肢体姿势及运动异常的综合征。国外报道活产儿(包括足月
儿和早产儿)脑瘫发生率大约为2/1000[1,2],是最常见的儿童
致残性疾患。尽管有许多流行病学研究,但其病因迄今仍尚未
明了。因为脑瘫是一组复杂的症状群,而不是一种单纯疾病
且一般临床上4~5岁方可诊断。某些孕产期严重并发症如胎
盘早剥、脐带脱垂、子宫破裂显著增加了发生脑瘫的风险,但总
体而言这些因素仅占脑瘫的一小部分。目前国内外公认脑瘫
的主要危险因素是早产儿、宫内感染或产时产妇发热、缺血性
中风、先天性畸形,胎儿宫内异常生长(生长受限或大于胎龄
以及多胎妊娠[3]。此外,大量证据表明,尽管遗传因素不是脑
瘫最主要的原因,但可增加脑瘫的遗传易感性。任何一种致病
因素达到某种严重程度即可能造成脑瘫,但更多的时候是多种
风险因素共同破坏了机体防御机制最终导致脑瘫。本文讨论
的脑瘫遗传性病因主要包括:①早产儿;②遗传性血栓形成倾
向;③遗传性疾病;④先天性代谢紊乱;⑤脑发育不全。
1　早产儿
　　一般而言,脑瘫最常见于早产儿,与每1000名足月儿中有
1·2个发生脑瘫相比,极小胎龄(≤32周)早产儿中报告的总发
病率为86/1000[4]。最近的研究表明早产儿具有某些特异性的
遗传标记、连锁、或者基因多态性[5],一些证据支持遗传易感性
与自发性早产和未足月分娩有关。首先,个人既往史或家族史
是自发性早产和未足月分娩的首要危险因素;同时,早产的风
险也存在着种族易感性,即使控制了社会阶层和经济水平的影
响,非洲裔妇女的早产率与白种人相比增加两倍;此外,上生殖
道感染和(或)炎症是与自发性早产和未足月分娩密切相关的
因素。新的观点认为自发性早产和未足月分娩与组织感染和
(或)炎症与体液炎性细胞因子浓度升高的联系紧密程度取决
于母亲和胎儿体内决定这些细胞因子的单一基因多态性。肿
瘤坏死因子-α-308(TNF-α-308)、白细胞介素-1β(IL-1β)+
3953/3954和IL-6-174的基因多态性是与自发性早产和未足月
分娩联系最紧密的。Toll样受体(toll-likereceptors,TLRs)

是先天免疫系统的重要组成部分,它们也与自发性早产和未足月分
娩相关。在黑人妇女中已经发现孕妇和胎儿的TLR-4基因多
态性与自发性早产和未足月分娩相关。这些发现证实了自发
性早产和未足月分娩有明确的遗传易感性,因此,现代学术观
点认为早产儿本身就是一个脑瘫遗传易感性标志物。
2　遗传性血栓形成倾向(易栓症)
　　目前大量关于遗传性血栓形成倾向(易栓症)与不良妊娠
结局关系的研究均涉及到脑瘫[6]。围生期缺血性中风(is-
chemicperinatalstroke,IPS)是指发生于妊娠28周~出生后28
天可导致明显围生儿神经系统后遗症的疾病,发生率为1/2300
~1/3000个活产儿。影像学提示IPS好发于胎儿左侧大脑中
动脉,因此IPS所致的先天性偏瘫更易使右侧肢体受累,其他
远期后遗症还包括痉挛性疾病和语言发育障碍。足月或近足
月偏瘫性脑瘫患儿中有30%系IPS所致,因此,IPS被认为是足
月、近足月围生儿脑瘫的首位原因。IPS好发于男婴及非西班
牙裔黑人种族,这种种族风险差异的原因尚未明确。已经发现
IPS母亲方面的潜在危险因素包括:血栓性疾病史、不孕症、子
痫前期、胎膜早破>24小时、绒毛膜羊膜炎、产妇自身免疫性
疾病和自身抗体(血小板同种异体1)形成、抗磷脂综合征;胎
儿或新生儿方面的潜在危险因素包括:胶原IVa1突变、遗传性
易栓症、双胎输血综合征、胎儿或新生儿红细胞增多症、先天性
心脏病、早产儿的新生儿低血糖、持续胎儿循环、胎儿生长受
限、胎儿或新生儿感染和脑膜炎。
　　已确定与这些凝血功能异常相关的脑瘫系常染色体显性
遗传,多由重大血栓事件引起,并可追溯到一个明显的血栓性
疾病家族病史。如果确认有这样的家族病史,应予考虑对患者
进一步详细检查缺血性中风。与此相反,更为常见的是所谓的
“轻微”遗传性血栓形成倾向,如凝血因子VG1691A的Leiden
突变、凝血酶原ⅡG20210A突变、亚甲基还原酶基因突变和高
同型半胱氨酸血症等,这些疾病的发生率占总人口的7%~
30%,均与不良妊娠结局有关,并且通常缺乏或甚至完全没有
家族病史。这些轻微血栓形成倾向与不良妊娠结局和(或)脑
瘫的关系总结如下[2]:①已经证实空洞脑(porencephaly)和偏瘫
性脑瘫与V因子的Leiden突变相关;②如果有任何临床或影
像学提示产前或围生期中风,则婴儿脑瘫与血栓因素强烈相
关;③多种因素如子痫前期、胎膜早破、胎儿或新生儿感染并
存则进一步增加脑瘫的风险;④即使没有围生期中风或血管意
外的影像学证据,未成年人血栓形成倾向可作为脑瘫发生的独
立危险因素。
3　遗传性疾病
　　近年来的研究认为,遗传因素在脑瘫中影响越来越重要,
如近亲有癫痫、脑瘫及智能低下中的2种因素者占脑瘫的
65%。其次为染色体异常,常表现为畸形,伴有肌张力异常和
共济失调而构成许多综合征,如Down’s综合征等。儿童脑瘫
可能有多种可识别的遗传因素,包括明显的认知缺陷(精神发
育迟滞)、特殊面容、明显的先天异常。

　　另外一些与脑瘫相关的遗传病如亨廷顿舞蹈症(hunting-ton’s
disease)、脱髓鞘病、Friedreich共济失调、Rett综合征(MeCP2范围的
突变)、Angelman综合征(15号染色体异常和UBE3A突变)、遗传性
痉挛性截瘫/Pelizaeus-Merzbacher系谱、L1CAM相关异常、ARX突
变/West综合征等,大多为基因突变造成[2]。
　　目前,遗传连锁研究已经开始通过人口研究确定“脑瘫决
定”基因,包括9号染色体p12-29q存在与共济失调性脑瘫相关
的遗传位点和2号染色体q24-25存在痉挛性脑瘫的常染色体
隐性遗传位点,有望为深入研究脑瘫的遗传成因提供线索。
4　先天性代谢紊乱
　　多项研究早已提示不明原因的特发性脑瘫与代谢紊乱有
关,如嘌呤/嘧啶代谢异常的疾病(自毁容貌综合征及其变种)、
高血氨症/尿素循环障碍性疾病、3-羟基丁酸酯缺乏、丙酮酸
脱氢酶缺乏症以及其他先天性乳酸血症。这些代谢紊乱被描
述为具有“类似缺氧缺血性脑病的非缺氧表型”。确定这些代
谢紊乱为脑瘫的致病原因,应满足下列条件:①没有证据表明
脑瘫发生前有缺氧缺血事件;②没有畸形/特殊面容的特征;③
没有任何生化异常(如低血糖,高氨血症,电解质紊乱);④没有
器官肥大症;⑤没有大头畸形;⑥没有其他炎症的症状或体征。
　　然而,目前鉴于尚未开发出上述代谢紊乱简便有效的检测
技术,且预计检出率很低(1%),并不建议对脑瘫患者有针对
性地进行代谢性疾病筛查,仅在病史、体检或实验室资料确定
有特异性指征的情况下才针对性地进行代谢性疾病筛查。在
遇到符合上述“类似缺氧缺血性脑病的非缺氧表型”标准的病
例应该格外小心,可能需要有创性检查且难度较大,因此,除非
有特异性的测试确诊,否则要明确脑瘫的原因仍十分困难。
5　脑发育不全
　　脑发育不全是引起脑瘫的确切病因,包括:脑裂畸形、家族
空洞脑、多小脑回、脑变异体,一般具有非综合征性脑瘫的临床
特征。此外,一些非演进性变化,如X-连锁非进展性小脑发育
不全和脑桥小脑的发育不全也与脑瘫的表现有关。对胼胝体
发育不全(或发育不良)者应该特别关注,当检查发现脑瘫患者
有胼胝体发育不全时,极有可能为脑发育不良而非出生损伤所
致。美国神经病学会近期建议,标准的脑瘫诊断流程应该包括
下列内容[2]:①仔细询问病史和体格检查:病史询问便宜、无
创,往往能在寻求病因的时候提供宝贵信息。儿童脑瘫的家族
史特点包括:血栓形成/血管意外、精神发育迟滞/残疾、癫痫发
作、神经运动障碍、肿瘤、神经紊乱、关节挛缩或四肢强直、先天
异常、不孕症、复发性流产或死产、成人型神经退行性疾病。②
神经影像学检查:首先应对所有脑瘫儿童的大脑行MRI扫描。
脑瘫患者中MRI总体异常率为70%~90%。准确的神经影像
学发现能帮助临床医生快速指向主要诊断类别的方向,包括遗
传、代谢、血栓形成或缺氧缺血性脑病。③遗传和代谢检验:如
果通过第1步和第2步检查后未发现明确的原因,应考虑有针
对性的遗传诊断,包括MeCP2的基因测序、15号染色体的甲
基化检测、基因组杂交比较染色体和基因序列(如合并智障),
ARX技术基因测试(如智力低下和/或尤其是婴儿痉挛症发
作),如果有明显的色素异常甚至需考虑皮肤活检染色体检查。

④血栓形成倾向的检测:包括凝血因子VLeiden基因、MTHFR
基因、凝血酶原II基因、以及血清同型半胱氨酸基因检测。如
果神经影像学提示存在血栓事件,务必考虑上述基因检查。这
样的检查应针对所有脑瘫患者,且往往需要有父母的检测以便
明确病因和估算复发风险。⑤先进的代谢疾病和基因检测:包
括亚硫酸盐试纸条、血浆肌酸和胍乙酸水平、尿和血清尿酸水
平、Bratton-Marshall筛查以及L1CAM基因检测。
　　尽管在过去数十年里胎儿宫内状况的检测手段已经取得
长足进步,但妊娠子宫依然是一个把潜在的遗传危险因素、母
亲先前存在的疾病和意外伤害事件融为一体的“黑匣子”,即使
先进的检测手段仍然无法准确预测妊娠结局。此前,脑瘫一直
被归咎于围生期处理不当,当前不可否认的大量证据已经表
明,遗传因素是脑瘫发生的重要因素之一。与大多数神经系统
疾病相仿,脑瘫表现出复杂的遗传倾向性,探讨某些致病因素
与遗传异质性的相互作用将成为未来研究脑瘫致病因素的新
方向。
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Stroke.Pediatrics,2007,120(3):609-616.
(收稿日期:2009-05-27)
　通讯作者:马润玫