治療糖尿病并發症藥物的開發與進展

摘要　概述了治療糖尿病并發症的藥物開發與進展，主要包括醛糖還原 抑制劑、蛋白非 糖基化阻滯劑、生長因子拮抗劑、血管緊張素轉換 抑制劑、神經營養劑等，簡述了其開發思路、臨床效果及應用前景。
　　關鍵詞：糖尿病并發症　醛糖還原 抑制劑　蛋白非 糖基化阻滯劑　生長因子拮抗劑　血管緊張素轉換 抑制劑　神經營養劑

    隨著人民生活水平的日益提高，糖尿病患病率正急劇增加，已成為影響人類身體健康的主要疾病之一。糖尿病若沒有及時診斷、正規治療可引起多種慢性并發症。據統計，一半以上的糖尿病患者并發神經病變﹔約有30%的糖尿病患者并發增生性視網膜病，其中每年有1.2%可能發展到失明﹔30%～40%的型糖尿病患者和15%～20%的型糖尿病患者并發糖尿病腎病(DN)，可由最初出現蛋白尿發展到高血壓、腎病綜合征，最終導致腎衰和死亡，DN的3年生存率僅為53%﹝1～3﹞。鑒于糖尿病并發症的巨大危害，尋找篩選征服其并發症的有效藥物已成為當今醫藥學界競相研究的熱點，現就這方面的研究進展綜述如下。

1　醛糖還原 (aldose reductase，AR)抑制劑﹝3～5﹞
　　糖尿病并發症的成因之一為多元醇代謝活性亢進的滲透壓學說，認為在一般組織中葡萄糖透入細胞內的過程是非胰島素依賴性的，由于細胞內外的濃度差而被攝入細胞內的葡萄糖通常代謝成己糖，但如超過一定數量而形成高血糖時，由于AR活化而使山梨醇的形成亢進，其蓄集一方面會引起滲透壓上升，產生組織(血管、神經、腎、視網膜、晶狀體等)水腫，進展至基質變化而發生并發症﹔另一方面，可使其他具有滲透活性的物質如肌醇等代償性耗竭，致使神經傳遞速度下降，同時減少還原型輔 (NADPH)等輔助因子，影響谷胱甘 還原 、一氧化氮合成 以及前列腺素氫過氧化 等的活性。動物實驗表明，抑制AR，可恢復神經傳導速度，防止視網膜組織中蛋白異常滲透，減輕腎輸入小動脈擴張，使腎小球濾過率恢復正常。基于上述原理，日、美、英等國競相開發AR抑制劑，已上市的有阿司他丁(alrestatin)、依帕司他(epalrestat)、泊那司他(ponalrestat)、索比尼爾(sorbinil)和托瑞司他(tolrestat)。這几種藥物目前臨床主要用于糖尿病性視網膜病，其中托瑞司他用于成人，200 mg/d，早餐前頓服療效確切，僅出現輕微的不良反應，約有3%的患者出現關節疼痛、腹痛、腿痙攣、頭暈、腹瀉等症狀﹔依帕司他用于伴單純性或增殖前期視網膜病變的糖尿病患者，30 mg/d，口服3個月后，取得較好效果，不良反應為偶有紅斑、水 出現(應立即停藥)及偶有膽紅素、腎素等升高、腹瀉﹔索比尼爾因對糖尿病性視網膜病變的療效和安慰劑相比，無顯著差異而被淘汰﹔阿司他丁和泊那司他分別因毒副作用大和療效不確切而被宣布停用。表1列出了正在開發中的AR抑制劑，其中較有希望開發成功的當屬折那司他(zenarestat)和唑泊司他(zopolrestat)，它們都具有很強的AR抑制活性，其中折那司他的作用是依帕司他的5倍。

表1　開發中的AR抑制劑

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化合物	開發企業	開發階段
ARI-509	惠施-Ayerst公司	准備注冊
折那司他	藤澤藥品工業公司	期臨床
唑泊司他	輝瑞集團公司	期臨床
SNK-860	三和化學研究公司	期臨床
CT-112	千壽/武田制藥公司	期臨床
M-16209	持田制藥公司	期臨床
WP-921	若素制藥	期臨床
Methosorbinil	衛材公司	期臨床
Isodibut	Kiev Scientific Research Institute	臨床
AL-4114	奧康制藥公司	臨床前
FR-62765	藤澤藥品工業公司	臨床前
Isoliquiritigenin	津村工業公司	臨床前
SX-3201	大日本制藥公司	臨床前
ICI-222155	Zeneca	臨床前
SC-103	Scotia Pharmaceuticals	臨床前

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2　蛋白非 糖基化阻滯劑(glycosylation antagonists)﹝3,4,6﹞
　　高血糖時，糖與血管內皮細胞的蛋白質結合而發生交聯反應，使蛋白質發生不可逆變化，最后形成終末糖基化產物(advanced glycation endproduct,AGE)，糖尿病患者體內各組織的AGE含量較正常人高5～50倍，它可使血管產生生物化學變化，影響巨噬細胞、內皮細胞和腎小球細胞的基因表達，引起多種并發症。我國首次應用逆轉錄PCR(RT/PCR)技朮檢測到SD大鼠終末糖基化產物受體(RAGE)基因，并顯示RAGEmRNA廣泛存在于多個組織器官內﹔患糖尿病時，多種組織RAGEmRNA表達即明顯增加，提示AGE與體內固有的RAGE相互作用，介導糖尿病并發症的發生。試驗表明，抑制了AGE的形成能防止糖尿病性視網膜病變、神經病變、DN以及動脈功能障礙。因此，研究開發AGE生成抑制劑是控制糖尿病并發症的另一思路。美國奧頓公司率先開發了YM-585(氨基胍)，其商品名為匹馬吉定(pimagedine)，具有抑制AGE形成及阻斷AGE之間的交聯的作用，目前在美國、加拿大已進入期臨床，在日本已進入期臨床。尚處于臨床前研究階段的AGE生成抑制劑還有ALT-946，ALT-462和ALT-486等。

3　生長因子拮抗劑(growth factor antagonists)﹝2,7,8﹞
　　生長激素/胰島素樣生長因子(GH/IGFS)軸異常，是發生DN的重要原因之一。在腎臟中，GH/IGFS系統的許多成分包括GH受體mRNA、GH結合蛋白(GHBP)，IGF-，IGF-以及相關受體、IGF-/甘露醇-6-磷酸受體(IGF/Man-6-PR)以及IGF-，IGF-6種特異性結合蛋白等均存在，統稱為GH/IGFs軸。近來發現這些GH/IGF及其相應的受體或結合蛋白在腎單位中呈特定部位存在，因此認為，當循環中或腎臟中GH，GHBP或IGF等與它們相應的受體作用后，可以通過內分泌、自分泌或旁分泌等方式對腎單位的特殊部位作用而影響腎功能。研究發現DN發病各時期腎單位不同部位GH/IGFS系統有不同類型的異常，因此，研究開發生長因子抑制劑或其相應受體阻斷劑有可能找到治療DN的有效藥物。但是，生長因子受體阻斷后，有可能影響到機體其他代謝過程，包括神經功能，因而開發難度較大，目前開發方向主要放在研究生長因子抑制劑上。使用生長激素釋放抑制劑奧曲 (octreotide)能抑制腎臟和腎小球肥大并降低蛋白尿，同時血糖控制不受影響，臨床上已試用于DN的治療，收到了良好的效果。給DN患者口服奧曲 50 μg/d，10～12d后增至300 μg/d，12周后可使肥大的腎臟縮小，腎小球濾過率降低，同時血糖控制保持不變。

4　血管緊張素轉換 (ACE)抑制劑﹝6,9～12﹞
　　ACE抑制劑為一線抗高血壓藥，近年來發現它還具有防止DN的作用。雖然ACE抑制劑的降壓作用有助于改善腎功能，但是研究發現不論DN患者是否伴有高血壓，均能從治療中獲益。ACE抑制劑對早期DN患者的蛋白尿有直接抑制作用，這種作用與降壓作用無關。現已証明，ACE抑制劑能選擇性降低腎小球出球小動脈阻力，降低腎小球囊內壓，從而延緩DN的進展。
　　臨床上給伴有高血壓的DN患者口服卡托普利(captopril)或依那普利(enalapril)，除患者的血壓得到控制外，腎臟功能也得到了恢復，同時還降低了蛋白尿。據報道，依那普利可提高型糖尿病患者外周組織對胰島素的利用，降低外周胰島素抵抗，改善葡萄糖代謝，對DN早期損害有直接保護作用。另據報道，ACE抑制劑培 普利拉(perindoprilat)也能改善糖尿病患者的胰島素抵抗，減少動脈粥樣硬化的危險因素，對早期糖尿病的腎功能也具有保護作用。因此，ACE抑制劑是人類征服DN的又一有力武器，它對DN的作用機制除改善腎小球血流動力學外，還與其清除自由基、改變紅細胞內Na+-K+-ATP 活力，使細胞內Na+，K+，Ca2+濃度得以恢復正常有關。所以盡管本類藥物已是臨床常用的降壓藥物，只需改變用途，即可用于DN的治療﹔但是，DN畢竟與高血壓不同，因此，ACE抑制劑的用法、劑量也應有所區別。據報道，ACE抑制劑雖然具有抑制DN患者早期蛋白尿的作用，但這種作用與其劑量、Na+攝入量以及個體間有密切關系。因此，ACE抑制劑用于DN的治療，其劑量、用法等是擺在人們面前的又一研究 題。

5　神經營養劑(neurotrophins,NT)﹝7,13﹞
　　神經營養劑是一類促進神經生長因子(nerve growth factors,NGF)，缺乏時會導致糖尿病外周神經病變。為什么糖尿病患者體內會缺乏NGF或其活性降低，是否與其生成、受體或轉運有關，目前尚處于研究階段，但預計不久的將來，它對神經的作用可能會得到闡明。具有治療價值的NGF還處在開發研制階段，現已取得較大進展的有瑞基內龍制藥公司研制的神經營養劑-3(NT-3)和大腦衍生神經因子(brain-derived nerve factor,BDNF)，現分別處于期臨床和臨床前研究階段。費迪亞公司開發的睫狀神經營養因子(ciliary neurotrophic factor)目前也進入了期臨床。實驗表明，NT-3能顯著改善糖尿病大鼠感覺神經傳導速度，但不影響運動神經的傳遞﹔NGF能使糖尿病大鼠坐骨神經中感覺神經元的逆向轉運得到糾正，并能使某些脊神經節和坐骨神經的神經 和mRNA水平增高，但這類物質有使患者不易耐受的缺點，給開發帶來許多困難。

6　抗氧劑與必需脂肪酸﹝13,14﹞
　　糖尿病患者體內脂質過氧化作用較為活躍，內源性抗氧劑水平較低。普羅布考(probucol,丙丁酚)具有很強的抗氧化作用，曾用于糖尿病并發症的治療。患者口服普羅布考250 mg，bid，12個月后，血清總量及載脂蛋白-B水平均有所下降。
　　糖尿病患者血漿和紅細胞內必需脂肪酸常常不足，可能與其體內的8～6減飽和 活性受損有關。因此，在飲食中補充一些γ亞麻酸之類的不飽和脂肪酸 ，有助于改善這種狀況。臨床試驗曾証明使用一種口服的月見草油脂質制劑EF-12作為飲食補充劑，6個月后能使糖尿病神經病變得到逆轉。目前正在進一步進行為時2年的觀察，但也有人認為最好能延長到4年，將更能說明問題。
　　以上概述了治療糖尿病并發症的藥物開發和應用進展。應該指出，由于這些藥物本身不具有降血糖作用，而糖尿病并發症是由于血糖長期升高而得不到控制所引起的，因此，從廣義上講，凡是降低血糖、治療糖尿病的藥物均應屬于治療糖尿病并發症的藥物，本文僅論述了糖尿病出現并發症后用以對症治療的藥物，應用時應配合使用降血糖藥物。

作者單位：山東淄博市藥品檢驗所，淄博 255040

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