CCR5抑制剂Maraviroc的生物活性的研究

产品描述：       
Maraviroc是一种趋化因子受体CCR5抑制剂，作用于MIP-1α， MIP-1β和RANTES 时，IC50分别为3.3 nM， 7.2 nM和5.2 nM。
靶点：        MIP-1α         RANTES          MIP-1β
IC50：        3.3 nM          5.2 nM          7.2 nM

信号通路图：

CRR5抑制剂

体外研究：       
Maraviroc 抑制MIP-1β刺激的γ-S-GTP 结合到HEK-293细胞膜上, 说明 Maraviroc 可抑制GDP-GTP 在CCR5/G 蛋白复合体上交换的趋化因子依赖性刺激。Maraviroc 也抑制趋化因子诱导的细胞内钙重新分配的下游事件，作用于 MIP-1β, MIP-1α 和RANTES时，IC50s 为 7 到 30 nM。在相同实验中, Maraviroc 即使浓度高达10 μM，也不会触发细胞内钙释放，说明Maraviroc 缺乏 CCR5兴奋剂活性。与此相应地, Maraviroc也不能诱导CCR5内化。Maraviroc 低纳摩尔浓度时，也有效作用于 HIV-1 Ba-L。 Maraviroc 抑制所有 200种假型病毒，平均IC90为13.7 nM。

体内研究：       
Maraviroc 作用于大鼠的半衰期为 0.9小时，作用于犬类的半衰期为2.3小时。 随后Maraviroc按2 mg/kg剂量口服给药犬类，1.5小时后达到 Cmax(256 ng/ml)，生物有效性为40%。Maraviroc作用于大鼠，大约 30% 给药剂量从肠道吸收。雌性RAG-hu小鼠阴道内部加入 Maraviroc凝胶后，再阴道注入HIV-1 1小时。Maraviroc 凝胶处理的小鼠完全免受HIV-1 感染，而安慰剂处理的小鼠则全部感染。说明Maraviroc 完全保护小鼠免受 HIV-1 感染。在安慰剂处理的病毒感染小鼠内，CD4 T细胞明显下降，而Maraviroc 凝胶处理小鼠中水平稳定。