FPTase抑制剂Lonafarnib(sch66336)

一、产品描述：       
Lonafarnib是一种口服生物有效的FPTase抑制剂，作用于H-ras， K-ras-4B和N-ras，IC50分别为1.9 nM， 5.2 nM和2.8 nM。Phase 3。
靶点：        H-ras              N-ras        K-ras-4B
IC50：        1.9 nM          2.8 nM           5.2 nM

二、信号通路图

sch66336

三、体外研究：       
Lonafarnib(SCH66336)在0.1 μM到8 μM浓度范围均可抑制头部和颈部鳞状细胞癌(HNSCC) 生长和诱导凋亡，抑制效果具有剂量和时间依赖性。SCH66336 (8 μM)可在SqCC/Y1细胞中抑制蛋白激酶B/Akt活性和磷酸化 Akt蛋白底物糖原合酶激酶（GSK）- 3β，转录叉因子和BAD[2]。SCH66336 对多细胞系有抗增殖作用，IC 50范围从0.6 μM 到32.3 μM  ; Lonafarnib诱导CCAAT /增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）依赖性DR5启动子的转录激活，从而诱导CHOP依赖性的DR5上调。Lonafarnib (< 10 μM) 可激活caspase - 8及其下游的半胱氨酸蛋白酶，从而诱导H1792细胞凋亡。Lonafarnib (5 μM)可增加DR5的细胞表面分布，增强肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体诱导的H1792细胞凋亡。

四、体内研究：       
SCH66336 抑制HTBI77人肺癌裸鼠移植模型中的瘤生长，抑制作用呈剂量依赖性。在NOD/SCID免疫缺陷小鼠皮下注射XEN01, XEN05或XEN08 GBM建立肿瘤移植模型，SCH66336 以 50 mg/kg剂量口服灌胃21天后，可抑制肿瘤生长，抑制率高达69%。