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HSP90抑制剂17-AAG的研究进展

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bionion 发表于 2014-9-25 14:24:20 | 显示全部楼层 |阅读模式
产品描述:
        17-AAG (Tanespimycin)是一种有效的HSP90抑制剂,IC50为5 nM,作用于从肿瘤细胞提取的HSP90比作用于从正常细胞提取的HSP90结合亲和力高100倍。Phase 2。
靶点:        HSP90
IC50:        5 nM

信号通路图:

17-agg

17-agg


体外研究:
        17-AAG是格尔德霉素类似物, 但是与过量表达HER-2的癌细胞 (BT474, N87, SKOV3 和SKBR3)或BT474乳腺细胞衍生的Hsp90亲和力高100多倍,IC50为5-6 nM, 而作用于正常人类原代细胞时,IC50为400-943 nM, 因为肿瘤Hsp90 处于多伴复合体状态,具有高ATP酶活性,而正常细胞Hsp90 处于潜在未结合状态, 且直接与那些细胞中17-AAG毒性相关。17-AAG 引起HER2, HER3, Akt,突变和野生型雄激素受体(AR)降解,导致前列腺细胞如LNCaP, LAPC-4, DU-145,和PC-3中RB依赖的 G1 期生长停顿,IC50为25-45 nM。除了诱导改变野生型BCR-ABL的Ba/F3细胞凋亡, IC50为5.2 μM, 17-AAG还通过诱导野生型和突变型 BCR-ABL蛋白降解,而诱导改变抗 Imatinib Mesylate的 T315I和 E255K BCR-ABL突变型细胞生长,IC50分别为2.3 μM 和 1.0 μM。

体内研究:
        17-AAG作用于携带3T3-src, B16或CT26移植瘤裸鼠,与Hsp90结合具有高亲和力,IC50为8-35 nM,而作用于正常组织时,IC50为200-600 nM。 17-AAG按50 mg/kg左右剂量处理,引起AR, HER2, HER3, 和 Akt表达明显降低,降低达50%以上,这种作用存在剂量依赖性,结果导致雄激素依赖型 (CWR22)和非依赖型(CWR22R 和CWRSA6) 前列腺移植瘤生长受抑制,抑制率分别为67%, 80%和 68%。

特征:
        17-AAG对正常细胞的毒性很小。
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