Syk抑制剂R406对研究进展

一、        关于SYK基因
Syk是一种广泛表达于造血细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞上的非受体酪氨酸激酶,其编码基因为SYK,位于人类染色体9q22,蛋白质分子量为72kD,由629个氨基酸组成。Syk是B细胞激活信号转导过程中最重要的激酶,与T细胞激活中的ZAP270属于同一个PTK家族。该酶除有激酶活性中心SH1之外,还有两个SH2结构域,因而成为磷酸化ITAM招募的首选对象。 Syk作为B细胞受体(BCR)信号转导分子已被 广泛研究。BCR参与信号级联反应是由三个非受体型酪氨酸激酶家族介导:ZAP270家族(ZAP270,Syk)Src家族(Lyn,Fyn,Blk)和Tec家族(Btk,Ltk,Etk)。BCR激活后,依赖Syk的信号转导途径调整B细胞 克隆的表达,分化或凋亡。

二、        信号通路图

syk信号通路抑制剂

三、        R406生物活性
综述：
        R406是一种有效的Syk抑制剂，IC50为41 nM，对Syk抑制作用强，但是不抑制Lyn，作用于Flt3效果弱5倍。Phase 1。

体外研究：
        R406强抑制免疫球蛋白 E (IgE)和 IgG调节的受体信号活性。R406抑制IgE抗体诱导的 LTC4 ，细胞因子和趋化因子的产生和释放, 包括TNFα, IL-8, 和GM-CSF。R406 抑制肥大细胞中T细胞Syk底物链接蛋白的激活和B细胞中B细胞链接蛋白/SLP65的磷酸化作用。R406 结合到Syk的ATP结合袋中，抑制Syk的激酶活性， R406是ATP竞争性抑制剂，Ki为30 nM。

体内研究：
        在已经预防处理的鼠内进行阳性Arthus 反应，5 mg/kg R406诱导鼠皮肤病变达到86%。R406作用于抗体诱导的关节炎鼠模型，也有效抑制炎症。 自身免疫反应时，R406不会影响巨噬细胞和嗜中性粒细胞的功能，免疫毒性为最低水平。
特征：        Rigel选择R406作为治疗风湿性关节炎的潜在领先药物。