VEGFR-2抑制剂Vandetanib的研究进展

一、        关于VEGFR
         人VEGFR -2 又名激酶插入区受体( kinase domain receptor , KDR) ,其编码基因位于4q12 ,编码了1356个氨基酸。是一分子量为230 kD 的跨膜糖蛋白,另外Shen 等报道有一种分子量为150 kD 的非糖基化形式和一种分子量200 kD 的中间形式。而只有成熟糖基化形式的KDR 才能实现胞内信号转导。
虽然VEGF 及其受体在新生血管生成方面的作用得到了广泛的认同,但到目前为止,VEGFR - 2 在血管内皮细胞上的表达调节机制仍不很清楚。根据一些研究资料,我们大致可以归纳如下:

        VEGF 是VEGFR-2表达最重要和直接的调节因子,这种调节作用发生在转录水平上,而且是通过VEGFR -2 自身的信号转导途径起作用的。因为将VEGFR-2上与VEGF 结合的区域突变,或者抑制酪氨酸激酶、Src酪氨酸激酶、蛋白激酶C 和MAPK激酶活性都将阻断VEGF 对VEGFR -2 表达的上调作用。因此,这实际上是肿瘤新生血管生成的一种正反馈机制:肿瘤细胞在缺氧和其他一些因素作用下分泌VEGF ,它除了同周围正常组织血管内皮细胞上VEGFR - 2 结合产生生物学活性外,又上调VEGFR-2 在血管内皮细胞上的表达,加速了新生血管的形成,有利于肿瘤在缺氧等情况下形成血管以满足其生长的营养需要。

二、        信号通路图


三、        关于Vandetanib
药物描述：
        Vandetanib (ZD6474)是一种VEGFR-2抑制剂，IC50为40 nM。

体外研究：
        Vandetanib 也抑制VEGFR3和EGFR，IC50分别为110 nM 和500 nM。Vandetanib 对PDGFRβ, Flt-1, Tie-2 和FGFR1作用效果不大，IC50为 1.1-3.6 μM, 而对MEK, CDK2, c-Kit, erbB2, FAK, PDK1, Akt 和 IGF-1R几乎没有作用效果，IC50 > 10 μM。Vandetanib 抑制VEGF-, EGF- 和 bFGF-刺激的 HUVEC 增殖，IC50分别为60 nM, 170 nM 和 800 nM, 而对基底内皮细胞生长几乎没有作用效果。Vandetanib 抑制肿瘤细胞生长，IC50 为 2.7 μM (A549) 到13.5 μM (Calu-6)。

体内研究：
        Vandetanib (2.5 mg/kg, 静脉注射)逆转 63%VEGF诱导的低血压，但是不会显著影响bFGF诱导的低血压。Vandetanib (100 mg/kg) 抑制79%肿瘤诱导的血管形成。Vandetanib (12.5-100 mg/kg, 口服处理) 作用于人类移植瘤，包括 Calu-6, PC-3, MDA-MA-231, SKOV-3, SW620, A549, A431, B16-F10(AP3) 和 Lewis 肺癌，显著抑制肿瘤生长，而对体重几乎没有影响。Vandetanib单独作用于PC3wt移植瘤，施加似是而非的肿瘤生长刺激作用。