蛋白酶体抑制剂MG-132的研究进展

一、        关于蛋白酶体
        蛋白酶体是一种庞大的、多价复合酶,它在承担细胞内蛋白质降解的泛蛋白-蛋白酶体通路(UPP)的关键步骤中起催化作用.UPP不仅可以催化降解异常蛋白质,而且在许多调控蛋白质的更新和加工过程中起重要作用,这些蛋白质的催化过程涉及到人类疾病发病机制的重要生化机制.目前,与UPP有关的酶已被认为是药物设计的分子靶位,蛋白酶体参与调节多种细胞功能,其特异性抑制剂不仅可以作为研究UPP的有利工具,而且也是潜在的抗肿瘤、抗炎药物.

        尽管迄今为止ups在细胞生物学中的特异性和它在疾病中的作用尚不完全清楚，但通过干预蛋白降解的治疗途径仍然是有效的，反映了这一领域的迅速发展。蛋白酶体抑制剂在临床上的成功不仅给病人以希望，它更提出了一种观念，通过调整泛素通路能达到治疗的效果。

二、        信号通路图

蛋白酶体

三、        抑制剂MG-132
        体外活性研究：        MG-132也能抑制钙蛋白酶为1.2μM的IC 50。 MG-132诱导的PC12细胞中神经突增生的20nM的最佳浓度，显示500倍ZLLal更效力。 MG-132（10μM）通过抑制蛋白酶体介导的IκBα降解的有效抑制TNF-α诱导的NF-κB活化，白细胞介素-8（IL-8）的基因转录，和IL-8释放的蛋白质的A549细胞。 MG-132处理强效诱导p53依赖的由26S蛋白酶体抑制细胞凋亡的KIM-2细胞。不像BzLLLCOCHO或PS-341，MG-132处理导致弱抑制chymotrypsinlike（CT-L）和peptidylglutamyl肽水解（PGPH）26S蛋白酶体的活性，而多发性骨髓瘤细胞（U266和OPM-2）更敏感细胞凋亡的诱导通过MG-132比BzLLLCOCHO。 的MG-132（1μM）通过激活的AP-1家族成员的c-Fos和c-Jun的，这反过来又抑制抗凋亡分子的c-FLIP（L）的敏感性的TRAIL抗性前列腺癌细胞。

        体内活性研究：        MG-132的给药有效拯救抗肌萎缩蛋白的表达水平和细胞质膜定位，β-Dystroglycan基因，α-bdystroglycan，以及α肌聚糖在从mdx小鼠骨骼肌纤维，减少肌肉膜损伤，并且可改善肌营养不良症的病理体征。 MG-132处理显著降低小鼠固定化引起的骨骼肌萎缩，通过下调的肌肉特异性泛素连接酶atrogin-1 / MAFbx和MuRF-1 mRNA的表达。