CDK抑制剂TG003的研究进展

一、        CDK蛋白简介
        周期蛋白依赖性激酶（CDK）(cyclin-dependent kinases)是与细胞周期进程相对应的一套Ser/Thr激酶系统。各种CDK沿细胞周期时相交替活化，磷酸化相应底物，使细胞周期事件有条不紊地进行下去。

        周期蛋白依赖性蛋白激酶，是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CDK通过对丝氨酸/苏氨酸蛋白的化学作用驱动细胞周期，和周期蛋白cyclin协同作用，是细胞周期调控中的重要因子。CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，cyclin为调节亚基，不同的cyclin—CDK复合物，通过CDK活性，催化不同底物磷酸化，而实现对细胞周期不同时相的推进和转化作用。CDK的活性依赖于其正调节亚基cyclin的顺序性表达和其负调节亚基CDI（cyclin dependent kinase inhibitor，CDK抑制因子）的浓度。同时，CDK的活性还受到磷酸化和去磷酸化，以及癌基因和抑癌基因的调节。

二、        研究领域

CDK蛋白

三、        抑制剂TG003
        TG003是一种强效的ATP竞争性的Cdc2-like激酶(Clk)抑制剂，作用于Clk1, Clk2,和Clk4时IC50分别为20 nM, 200 nM,和15 nM。对Clk3, SRPK1, SRPK2, 或者PKC无抑制效果。
        体外活性研究：TG003通过抑制Clk1/Sty介导的磷酸化抑制人类β珠蛋白在体外的SF2/ASF依赖性剪接。TG003抑制哺乳动物细胞中Clk1/Sty激酶活性，而在10μM浓度下对HeLa和COS-7细胞的生长没有毒性作用。[1] TG003通过抑制IL-1β异核RNA的剪接阻断血小板产生IL-1β RNA。在3T3-L1细胞分化时期，TG003也会阻断PKCβII的可变剪接以及PPARγ1和PPARγ2的表达。
        体内活性研究：TG003（10μM）能够挽救非洲爪蟾体内过度Clk活性诱导的胚胎缺陷。