EZH2抑制剂UNC1999的研究进展

一、        关于EZH蛋白
        组蛋白-赖氨酸N-甲基转移酶EZH是由人类EZH2基因所编码的酶，在小鼠中， EZH1和EZH2 cogovern组蛋白H3K27三甲基化，并且对于毛囊内稳态和创伤修复是必不可少的。 EZH1还补充EZH2在维持干细胞特性，并执行多能性。

        EZH2编码的蛋白属于多梳家族（PcG）成员，PcG家族成员相互结合形成多聚蛋白复合物，这种复合物涉及到在细胞世代间维持基因的转录抑制状态。EZH2基因中的突变导致韦弗综合征。miR-101在正常情况下阻止编码EZH2的mRNA进入翻译阶段。因此这一微RNA的基因一旦缺失就会导致产生过量的EZH2。EZH2过多表达可能导致癌症形成，这是因为过多地组蛋白甲基化抑癌基因将导致其表达沉默。一种靶向EZH2药物的临床前模型显示其能够抑制脑癌及前列腺癌的进展。

二、        信号通路图

EZH蛋白通路

三、        抑制剂UNC1999
        试剂描述：        UNC1999一种有效的具有口服活性的EZH1、EZH2选择性抑制剂，其IC50分别为2 nM和45 nM，对很多表观遗传学相关或不相关的靶点选择性大于1000倍。

        体外研究：        UNC1999在体外对EZH2 Y641和EZH2 Y641F突变体有很强的抑制活性。UNC1999浓度依赖性的减少了MCF10A细胞系中H3K27me3的水平，其IC50为124 nM，产生了较低的细胞毒性。在含有EZH2Y641N突变的DLBCL细胞系中UNC1999显示出对细胞增殖有效的浓度依赖性的抑制。另外，生物素化的UNC1999可以从HEK293T细胞裂解液中分离EZH2，因此能够被用在化学蛋白组学研究。

        体内研究：        UNC1999 (150 and 50 mg/kg, i.p.)体内处理使其在24小时以上的时间内保持在血浆中的浓度高于其细胞IC50值。另外，UNC1999对小鼠有口服活性，从而可以更实用和方便的用于慢性动物实验。

        特征:        第一个具有口服活性的EZH1、EZH2抑制剂