BET bromodomain抑制剂RVX-208的研究进展

一、        RVX- 208综述
        Bromodomains已成为一个具有吸引力的靶点，用来开发目标基因转录相关的抑制剂。 bromo和extraterminal （ BET ）蛋白家族的抑制剂，最近发现在不同的疾病模型有前途的活动。

        RVX - 208是Resverlogix公司正在开发的心血管疾病的潜在治疗药物，尤其是动脉粥样硬化的刺激和冠状动脉疾病。在体外， RVX- 208刺激的APOAI转录和用剂量依赖性增加，载脂蛋白AI的mRNA和蛋白相关联。在动物和I / II期临床试验的毒性研究表明， RVX- 208是安全的和良好耐受的多剂量方案。等离子体暴露RVX- 208是剂量依赖性的以下单次或多次口服剂量和药物被快速吸收。在健康志愿者和患有低HDL胆固醇水平， RVX- 208增加的总HDL以及α-和预测试的HDL的级分是在胆固醇逆向转运途径的重要底物。第II阶段进一步试验的结果是期待已久的确定RVX- 208是否能够通过改善患者的血浆高密度脂蛋白信息传递斑块消退。此外， I期临床试验表明， RVX- 208可具有潜在的阿尔茨海默氏病的去除的β-淀粉样蛋白斑，这将进一步评估在一个正在进行的I / II期临床试验。

二、        研究领域

BET信号通路

三、        生物活性研究
        作为BET溴区抑制剂， RVX -208优先结合到BET蛋白中发现的第二布罗莫。 RVX- 208 ，作为载脂蛋白（APO）的AI基因表达的刺激剂，增加载脂蛋白AI的mRNA和蛋白相关联，并通过不同的途径提高胆固醇流出。RVX- 208刺激的APOAI转录和用剂量依赖性增加，共晶体结构揭示了RVX - 208的结合方式及其合成前体和荧光恢复后漂白证明， RVX -208取代了BET蛋白的染色质。然而，基因表达数据显示， BD2抑制仅略有影响BET依赖的基因转录。