EGFR抑制剂Erlotinib的研究进展

一、 EGFR简介

​EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。HER家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用。EGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。

​二、 信号通路图


三、 Erlotinib生物活性

Erlotinib HCl(OSI-744)是一种EGFR抑制剂，IC50为2 nM，对EGFR的选择性比c-Src或v-Abl高1000倍以上。体外研究：Erlotinib作用于HNS人头部和颈部肿瘤细胞，有效抑制EGFR自磷酸化，HNS人头部和颈部肿瘤细胞是表达高水平EGFR的细胞系。Erlotinib对SBC-5细胞增殖没有作用效果。相反, Erlotinib 显著抑制PC-9细胞增殖,这种作用存在剂量依赖性，PC-9细胞在EGFR基因第19外显子含缺失突变。Erlotinib处理也不会影响SBC-5细胞迁移。Erlotinib 抑制HPAC细胞和Capan-1细胞生长， IC50 分别为1.1和3?M。10 uM Erlotinib 抑制EGFR在 Y845 (Src依赖性磷酸化) 和和Y1068(自磷酸化)位点磷酸化。Erlotinib 只有作用于最敏感的细胞株时，抑制细胞外信号调节激酶, Akt, 和S6。体内研究：Erlotinib单独作用于H460a肿瘤模型，抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性，与药物的循环水平相关。

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