抑制剂carfilzomib用于治疗多发性骨髓瘤

        蛋白酶体已经成为通过硼替佐米治疗癌症中的重要靶点，可逆的蛋白酶抑制剂就可用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（MM）。然而，许多疾病患者却不响应硼替佐米，而另一些形成抗药性，这表明需要使用其它抑制剂来增强其活性。
因此，我们评估了一种新的，不可逆的，环氧酶素相关的蛋白酶体抑制剂，carfilzomib，其已被授予加速批准在美国用于治疗多发性骨髓瘤谁收到至少两个先前疗法，包括硼替佐米和免疫调节剂（沙利度胺或来那度胺）治疗，并在疾病治疗的60内产生进展。

        在MM的模型，该药物有力地约束，特别是抑制糜蛋白酶体和免疫蛋白酶体的活性，导致泛素化底物的积累。 Carfilzomib诱导的增殖的剂量和时间依赖性抑制，最终导致细胞凋亡。程序性细胞死亡，用活化的c-Jun-N-末端激酶，线粒体膜去极化，细胞色素C的释放和激活内在的和外在的caspase途径有关。这种代理还抑制增殖和活化的细胞凋亡的源自患者的MM细胞和患者其它恶性血液病的肿瘤细胞。重要的是，carfilzomib显示增加疗效硼替佐米相比，并积极对硼替佐米耐药MM细胞系和样品从患者的临床硼替佐米阻力。

        Carfilzomib显示高选择性和不可逆地抑制所述20S蛋白酶体芯颗粒，其导致细胞生长停滞和凋亡的糜蛋白酶样催化活性。在第二阶段的临床治疗中，对复发和难治多发性骨髓瘤患者进行非比较型预处理，静脉内给药carfilzomib在28天周期长达12个周期产生的23.7％的总反应率反应可评估的人群。响应时间中位数为7.8月，中位无进展生存期为3.7个月，中位总生存期为15.6个月。
Carfilzomib曾在患者可接受的耐受性复发或复发和难治性，多发性骨髓瘤。有3级或更高的周围神经病变的发生率较低。 Carfilzomib还克服抗性的其它常规试剂和作用协同地塞米松以增强细胞死亡。结合两者，这些数据为carfilzomib在MM的临床治疗中提供相关理论基础。