[转贴]COPD研究的机遇和挑战

 美国每年死于慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ）者超过１０万人，数百万人因ＣＯＰＤ而失去工作能力。但到目前为止，除了戒烟外，现有的治疗措施疗效十分有限。美国国立心脏、肺和血液研究所（ＮＨＬＢＩ）于２００２年３月成立了名为“ＣＯＰＤ临床研究：需求和机遇”工作组。最近Ｃｒｏｘｔｏｎ等代表该工作组总结了当前ＣＯＰＤ研究工作中存在的重要临床问题，对未来的研究工作提出了建议。（Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００３，１６７∶１１４２）

     ＣＯＰＤ的定义是一个生理学上的定义，除ＣＯＰＤ外，临床上还使用许多其它名词，在医师和患者中造成混乱，也影响流行病学的调查。ＮＨＬＢＩ／ＷＨＯ在针对ＣＯＰＤ的全球倡议中，提出ＣＯＰＤ“是肺对有害颗粒或气体的异常炎症反应”，提示在描述ＣＯＰＤ时应更注重于ＣＯＰＤ的发病机制。

     治疗早期ＣＯＰＤ唯一有效的措施就是戒烟，但是仅少数患者能坚持下来。长期氧疗是可以提高晚期ＣＯＰＤ患者或出现低氧血症ＣＯＰＤ患者生存率的唯一方法，而且，每天２４小时的持续氧疗才能达到最佳疗效。但长期氧疗对低氧血症并不严重的ＣＯＰＤ患者的影响、以及对患者夜间或活动时氧合血红蛋白解氧合的影响尚不清楚。支气管扩张剂和糖皮质激素吸入或全身用药虽然可以缓解疾病的急性发作，降低发作频率，提高患者的生活质量，但并不能延缓疾病的进展。

     虽然化痰类药物近来被认为在减缓ＣＯＰＤ恶化上有显著作用，但目前仍缺乏特别有效的化痰药物。呼吸功能锻炼能显著增加患者活动耐力，减轻呼吸困难，但无证据表明呼吸功能锻炼可提高ＣＯＰＤ患者的生存率。肺移植理论上是很有希望的，但受到供体的限制，难以实施。另外，肺减容术也仅对部分ＣＯＰＤ患者有效。

     一些新的治疗方法目前正在研究之中，主要包括：

     １．抑制特异的基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）和丝氨酸蛋白酶（因为丝氨酸蛋白酶使ＭＭＰ抑制剂失活），减少ＭＭＰ表达等；

     ２．通过加快肺弹性纤维蛋白合成与装配的速度以及增加弹性纤维的稳定性，对抗肺弹性纤维的降解；

     ３．抑制肺内炎性细胞的聚集，减少炎性细胞产物对肺基质的损伤；

     ４． 增加肺的抗氧化能力；

     ５．减少肺内皮细胞和肺泡细胞的凋亡；

     ６．调节杯状细胞和腺体黏液细胞的分泌，减少黏液的产生。

     与COPD有关的临床问题

     虽然人们对ＣＯＰＤ的发病机制、诊断和治疗有了较为深入的理解，但是对ＣＯＰＤ相关知识缺乏更深入的了解仍然限制了当前ＣＯＰＤ临床工作的发展，包括对ＣＯＰＤ疾病过程的理解、如何评价现有的治疗措施以及新的治疗方法的开发与评估等方面。“ＣＯＰＤ临床研究：需求和机遇”工作组对当前与ＣＯＰＤ有关的重要临床问题进行了总结。

     １．确认ＣＯＰＤ发病早期肺的分子、细胞、结构及功能的变化，特别是寻找出一些与疾病活动及与发病特异的生化途径相关的生物学标志物；

     ２．由于戒烟是治疗轻、中度ＣＯＰＤ唯一的有效方法，因此，有必要明确用于早期诊断ＣＯＰＤ的肺活量测定是否可以提高患者的戒烟率；

     ３．通过建立有效的临床及实验室检测方法，使个体化的预后及疗效评价成为可能；

     ４．明确晚期ＣＯＰＤ的自然病程，寻找治疗重度ＣＯＰＤ患者的手段；

     ５． 流行病学研究证明过度吸烟人群存在ＣＯＰＤ和肺癌协同发病，提示ＣＯＰＤ及肺癌的遗传学危险因素可能相同，或两者有共同的发病机制， 因此，了解两者发病共同的分子生物学过程，对疾病的预防和治疗具有重要意义；

     ６．第１秒钟用力呼气容积（ＦＥＶ１）一直被作为诊断ＣＯＰＤ和预测ＣＯＰＤ预后的主要指标，但仅应用ＦＥＶ１ 不能完全反映病人的肺功能和治疗效果，因此，需要更好的指标来评价病人的临床状况和治疗效果；

     ７．急性加重是ＣＯＰＤ治疗中的难题，目前治疗手段收效甚微，如何更好地预防和控制ＣＯＰＤ的急性加重，对延长病人生存期? 降低医疗费用具有重要意义；

     ８． 尽管已证明长期氧疗对静息ＰａＯ２≤５５ｍｍＨｇ的患者有效，但氧疗对中度低氧、夜间阵发低氧等其他ＣＯＰＤ患者的疗效有待进一步研究；

     ９． 明确患者运动耐量下降的主要原因，对改善肺功能和应用新治疗策略具有重要意义；

     １０． 体重下降是一个预测重症ＣＯＰＤ患者预后的独立指标，提高热量供给的普通方法并不奏效，需要加强有关营养支持及运动和（或）抗代谢药物联合应用的研究；

     １１． 睡眠障碍在ＣＯＰＤ患者中较常见，且阻塞性睡眠呼吸暂停常与ＣＯＰＤ同时存在，因此需要评估氧疗和无创通气治疗对上述病人作用的研究；

     １２． ＣＯＰＤ患者伴发其它疾病，如心血管疾病、肺癌、睡眠呼吸障碍的危险明显增加，需要进行改进有伴发病的ＣＯＰＤ患者治疗策略的研究?

     １３．对ＣＯＰＤ关键的病理途径尚不了解，缺乏有效的观察指标，以及ＣＯＰＤ的病程长、病人情况的个体差异较大等均限制了治疗ＣＯＰＤ新药的研制和临床试验的进行。因此需要加强发病机制的基础研究，确定临床试验的有效终点，开发评估预后的新方法，并通过加强科研、临床及医药公司的协作，加快新药的开发和检测；

     １４． 尽管治疗ＣＯＰＤ的医疗费用很大，但对不同治疗方法的成本效益比研究却很少。总体来说，由于急性加重期和晚期患者住院率高，即使患者的病情得到轻度改善，也会对经济产生重要的影响，因此，加强各种不同的ＣＯＰＤ预防及治疗手段的成本效益比研究十分重要。

    研究建议

    “ＣＯＰＤ临床研究：需求和机遇”工作组根据当前与ＣＯＰＤ有关的重要临床问题，认为未来几年研究工作应该从以下５个方面进行：

     １． 建立多中心临床研究网络，进行针对中重度ＣＯＰＤ患者的多中心、短期临床试验研究，包括β２受体激动剂、抗胆碱药物、抗生素、吸入性糖皮质激素及化痰药等药物的研究，同时对基因型、新药的疗效、伴发病治疗情况及其它治疗反应的指标等项目进行分层研究，来获得有关重症ＣＯＰＤ患者疾病进展的数据；

     ２． 建立一个对肺组织标本及相关临床和实验室数据进行收集、处理和分配的标准系统，对ＣＯＰＤ的发病及进展进行广泛的分子水平研究，同时研究ＣＯＰＤ、肺癌的协同发病机制，建立有效的生化评估指标，提高研究的成本效益；

     ３． 确立ＣＯＰＤ的分类和分期标准。尽管ＦＥＶ１对 ＣＯＰＤ的诊断具有重要意义，但对于依据患者发病机制的个体化差异进行分类，ＦＥＶ１的意义不大，因此要建立能够反映发病机制、疾病严重程度及对不同治疗方法疗效差异的新标准；

     ４． 有关ＣＯＰＤ的研究应从炎症状况、基因组学、蛋白质组学、基因易感性、社会经济因素、生活质量及治疗反应等方面进行，使用当前与发病机制有关的方法和生物学指标来了解疾病的发生和进展；

     ５． 评估ＣＯＰＤ患者接受长期氧疗的适应证。


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