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再转译一篇.也是2005年11月份的SCIENCE,原帖和原文都见于心理学进取之路.或许这里面的内容,对本论坛前面讨论过的听觉和视觉的可塑性问题,有一定的启发. 体感觉皮质的地图可塑性ffice ffice" /> 体感觉皮质的新皮质感觉地图，可以适应性地改变，以反映最近的经验和学习。感觉用或非用的绝对模式，引起了地图可塑性的多种功能性清楚形式。各种途径（遗传学的、突触的、体内生理的、视影像的、超微结构分析的等），提示一种多位点模式，可塑性发生在皮质回路的多个位点，以多种细胞/突触机理，具有多种学习规则。这个观点与经典的模式相矛盾，后者认为地图可塑性只是在皮质的突触很小位点反映了单一的Hebblan处理行为。 神经回路的基本特点是对学习和经验的可塑性能力。研究可塑性的经典系统是初级体感觉皮质（S1）。S1的体感觉地图是高度可塑的，不管是发育中的还是成年的动物。可塑性发生在末端的切除、被动感觉经历和感觉任务训练，而且与感觉获得学习相协调。地图可塑性的潜在机理和它的皮质处理结果，与发育、学习及受伤后的功能恢复高度相关。 鼠S1皮质是分析地图可塑性形成和机理的模型系统，因为有许多实验优势。首先，鼠S1包含了大量触须的整齐地图，这是作为活动性的触觉探察器。大量的地图可塑性可以通过简单地剃去或拔去须毛得到。其次，鼠S1的第四层L4含有细胞束（称之为barrel）的解剖地图，它与嘴上的须有着同构排列。Barrel可以在脑切片上看到，使胡须图的特定位置细胞和回路，可以体外详细研究。第三，S1的浅表定位，可以看到活的功能和结构的视觉成像，完整细胞记录来体内研究阈下事件。最后，用鼠的遗传学来抓住可塑性的分子机理。皮质细胞束可塑性研究特别流行，因为一些技术，如遗传学、分子生物学、体内和体外的生理学、视觉成像等都应用到这个领域。这里，我们根据这些技术，提出一个现已成形的多数人的意见：地图可塑性是多环节的、多方位的过程，涉及多个细胞和突触机理。 S1回路和正常胡须地图 胡须感受野的功能地图存在于S1，由高度特异的微回路构成，它们的突触生理已经了解得空前详细。在经典的丘脑皮质通路中，来自丘脑腹后中核的传入，支配着L4细胞束，与每一根触须相对应。细胞束里的神经元兴奋，传到同一柱的L2/L3层神经元。这种柱内前馈通路，对每一柱的“主要触须”驱动着强大的反应。沿着跨柱通路的兴奋扩展，与丘脑传入的宽频一起，对邻近周围的触须反应较弱。各种类型中间神经元，使感受野更精确，并予即时反应的特点。在另一个传入通路，L4细胞束之间的中间部位，所得到的从丘脑腹后中核传入，聚焦较差，多触须性。结果所得到的地图是，每一个触须所激活的皮质区域，比它的对应细胞束的解剖柱要范围大。许多可鉴别的细胞之间的突触联结，已经被量化。这提示，在可预见的未来，S1地图可塑性的潜在机理，即细胞类型特异的突触重量和联结变化可以得到鉴别。 细胞束地图的发育 无论是基因还是神经元活动性，都指导着S1地图的发育。信号分子把早期的皮质分割为特异的分区，这得到以下的证明：信号分子纤维原细胞生长因子8（FGF8）电活动后，细胞束的感受野增加一倍。这样，丘脑传入认识了早期和本来就有的特异性体感觉皮质的信号分子的梯度，而不是指导一个死板一块的皮质片。特化前S1的细胞束形成，是在周围传入的指导下完成，涉及到多种激活依赖的处理过程。这些处理过程通过遗传学的方法开始得到揭示。 S1地图可塑性的形式 感觉操作改变着S1地图。地图可塑性的多种独特形式，通过感觉输入、行为内容和年龄可以观察到。要把握两个基本原则：首先，生命早期（出生第一周）的触须操作，在L4引起快速地图可塑，这与丘脑皮质束神经连结的可塑相一致。不过，在大龄鼠，可塑性发生在L2/3和L5，后来而且不是全部才发生在L4，虽然期望可以发生。这提示，L4丘脑皮质束的神经连结对快速可塑性表现一种早期关键阶段，而皮质内的其它层突触连结仍保持高度可塑性，并是整个生命过程中快速可塑发生的首要地方。其次，触须的使用或活动变化，驱使着触须接受野地图的可塑性，但这种情况只有发生在首要传入的缺损破坏了细胞束解剖模式，或者只发生在刚出生时。这样，使用依赖或缺损依赖的可塑性具有机理上的独特性。 Hebbian可塑性适应优势触须的使用和训练。地图可塑性的经典形式，如最先在视觉皮质所限定的那样，两种感觉输入的差异使用，引起过度使用输入的扩张表现，而未充分使用的输入则萎缩。这就称之为Hebbian可塑性，因为它遵循Hebbian突触可塑规则，一般假设为增强了行为相关输入的皮质处理能力。Hebbian可塑性发生在非触须S1，以适应手或爪局部小区域的过度使用或优先训练；也发生在触须S1，以适应被剃去或拔除的一些触须，这会加强剩下触须的行为优势，或者通过特殊触须的食欲或厌恶条件。结果是，剩下的或过度训练的输入，扩张了在S1的地图，被剥夺的或未训练的输入萎缩了。 Hebbian可塑性的构成。S1的Hebbian可塑性有两个独立部分，这表明有两个机理不同的可塑性处理。第一部分，触须选择性剥夺，削弱了对被剥夺触须的神经反应，引起被剥夺触须代表区域的萎缩。削弱是个主动过程，需要皮质干预，部分同周围剩余触须的竞争所驱使。这种可塑性的一个细胞基础是，从L4到L2/3（L4－L2/3）兴奋投射的剥夺诱导削弱，这从触须剥夺大鼠的S1切片中直接可以观察到。 第二部分，Hebbian可塑性的发育和遗传独立部分，对应于剩下触须的增强。当分离出来的触须被剩下，就会在被剥夺柱的周围出现剩下触须反应的增强，引起剩下触须在S1地图上的代表区域扩张。当多个触须剩下时，邻近的剩下柱就会发生替代性增强，引起各个剩下触须代表区域的融合或重叠。后者是对普通目标（一起兴奋一起活动的神经元）强制输入后，经典Hebbian增强的典型例子，这是地图可塑性的活力特征之一。两个例子都反映了通过兴奋的、跨柱的通路增强传递到被剥夺或剩下的柱。 所有触须的剥夺模糊了地图的地形特征。在L2/3突触发育的短暂关键阶段f剃去所有的触须，会引起L2/3神经元去接受广泛的、无焦点的感受野，触须地图变和紊乱，而L4地图仍保持正常。这种模糊地图地形反映到L2/3的跨柱间输入在增强（相对于柱内的），从L4到L2/3的投射内，细胞束之间的正常间隔被破坏，这样，L2/3神经元接受了来自L4层的不正常的强大输入，来源广阔，排列混乱。这提示，发育中的细胞束和隔片传入，对L2/3靶点有着竞争性关系，经验驱使着这些通路的正常分隔， 过度刺激的代表区域降低。有几种可塑性的形式不能用Hebbian或活动依赖竞争机制来解释。对触须的24小时连续被动刺激，引起成年鼠S1的触须代表区域减弱和萎缩。这种可塑性发生在L4，与所增加的L4的GABA突触的数量和强度相一致。这个效应代表了一种内环境稳定机制以保证兴奋比例的正常，或代表一种适应过程，以降低重复的、对行为无意义的传入的反应。 感觉丰富引起的地图精确化的调节和可塑性迹象。把大鼠从已经习惯的居住笼里转移到复杂的自然环境，会引起可塑性的另一种非Hebbian形式，L2/3的触须代表区域会收缩，这样使触须地图更加敏锐，但L4的感受野却没有影响。同样的地图敏锐化快速发生在急性唤醒和探索中。一个可能的机制是，环境的新奇促使调节唤醒相关的调节因素，已知这作用于皮质收缩触须代表区域。每周暴露于新奇环境只要几分钟，还不足在锐化触须地图，但已经可以Hebbian可塑性迹象发生深刻而又难以解释的逆转影响。当所有的触须都去掉，但只留一根时，保留的一根触须代表区域就会萎缩，而不是扩大。这些功能独特的可塑性形式的存在，表明多种细胞可塑性机制和学习规则作用于S1，超越了规范的Hebbian机制。 可塑性的生理机制 在鉴别S1区的地图可塑性的Hebbian和其它形式的潜在细胞机制，已经取得实质性进展。在经典模型中，Hebbian可塑性的快速部分，反映了对皮质突触的长时增强（LTP）和抑制（LTD）作用。较慢的部分，反映了对皮质微回路在解剖上的重新安排。输入之间的竞争，这往往与Hebbian地图可塑性联系在一起，并不能从Hebbian突触可塑规则直接得到预期，需要一种另外的细胞机制。S1实验支持这个模型的某些方面（譬如，Hebbian可塑性涉及的LTP和LTD），但也不支持另一些方面（譬如，解剖可塑性一定发生得较慢）。可塑性的非Hebbian形式的机制，也已经正在浮现。 LTP和LTD。许多S1突触表现为N甲基天门冬氨酸（NMDA）的受体依赖性，而且LTP和LTD的能力，与每一层的地图可塑性关键时期相一致。对皮质NMDA受体的药理阻断，损害了细胞束发展和感受野的精确化及可塑性。在Hebbian地图可塑性阶段，缺乏功能性α-CaMKⅡ（钙依赖蛋白酶Ⅱ，α型）、α/δCREB、（cAMP相关蛋白）的小鼠，剩余触须的增强作用被取消或损害，或者表现为不能自动磷酸化的α-CaMKⅡ，这些物质对皮质的LTP是需要的。这样，LTP（或者说-CaMKⅡ/CREB依赖的LTP相关的结构重组）似乎是这种可塑性部分的基础。LTP的突触位点，可能是从剩下的到邻近柱的兴奋通路，它的增强，将会扩张剩下触须的代表区域。 LTD，或LTD样的突触连结减弱，似乎是Hebbian地图可塑性中被去掉触须代表区域缩小的一个主要基础。在触须部分去掉后，L4到L2/3投射的减弱已经在生理上探测到，在体外的被去掉触须小鼠的S1切片。这种减弱没有L4神经元或突触的减少，也没有突触后兴奋的变化。但表现为剥夺诱导的减弱阻塞了LTD，显示突触前LTD明显表达，这提示体外的LTD诱导表现。这是否反映原先存在突触的生理减弱、突触去除，或两者既有，还不太清楚。逆向地看，正常触须使用驱使L4-L2/3投射突触的可测量LTP，这表明，L4-L2/3投射突触是S1双向的、经验依赖的可塑性的位点。 可塑性的其它生理机制。兴奋突触的LTD和LTD并不是皮质可塑性的唯一机制。短程突触动力学可以被感觉经验所改变。抑制回路也可以被改变。GABA水平，GABA的A1型受体，和GABA突触化酶（GAD67），受到感觉剥夺和感觉学习的调节；L4的GABA突触数量和密度，在触须剥夺时减少，而在被动刺激时增加。此外，一大群皮质细胞束表现为极低的活动率；这些静默细胞补充到活动的神经元群中，将是一个重要的可塑性机制。在有限研究中所鉴定出来的可塑性机制的多样化，提示还有许多机制有待于发现。 可塑性的学习规则 突触前和后的活动参数和导致的突触可塑性之间的数量关系，确定了突触学习规则。一个重要教条是经验驱使了可塑性，通过局部的、感觉唤醒的活动模式，这些模式参与到学习规则中。研究的一个主要焦点是确定相对学习规则和神经网络活动模式，这些模式在体外驱使了可塑性。研究得最好的是LTP和LTD的学习规则，它包括比率依赖规则（高频和低频的突触前激活分别驱使LTP和LTD）、特定时间依赖的可塑性规则（突触前和突触后活动的毫秒内变化驱使LTP和LTD，与活动比率基本无关）。 STDP和Hebbian突触可塑性（略） 神经调制。Hebbian可塑性得到行为和注意的增强，特别在成年。（余略） 输入间的竞争。剩下的和被剥夺的输入之间的竞争，是S1可塑性的关键方面，但竞争的生物机制和学习规则几乎完全不知道。（余略） 结构变化 最近几年，以静态的、死后组织研究为基础的皮质回路经典结构分析，已经被动态的、能表达荧光蛋白的活的神经元、用双光子成像技术体内可看到的研究所革新。这种技术揭示，皮质回路在结构上高度动态，受到感觉经验的调节。相应地，甚至皮质地图可塑性的快速部分，也可以通过皮质微回路的结构变化来部分地得到调节，突触强度的生理变化，也可以与结构可塑性紧紧地联系在一起。 树突的动态学。在生命早期，树突呈高度动态，树突的构型随着触须的清除、环境的丰富、和外围缺损而改变。到成年，S1的基本树突结构，在正常感觉经验情况下几周内高度稳定，也不受触须的清理或拔掉的影响。以前研究提示复杂环境可以增加树突的复杂性。外周切除还是要继续影响成年鼠的树突可塑性。与体内研究证据相一致，可以推测，神经营养因子（或它的缺少）触发了树突修改以适应切除。这样，成年动物的树突结构变化可以归结于发育和切除诱导的可塑性，而不是经验依赖的可塑性。 轴突动态学。皮质轴突更难看到，所以我们对体内的皮质轴突动态学只有很有限的信息。在所见到的发育期皮质，只有巨大的、经验依赖的轴突修改活动，但是不清楚这种皮质细胞束的轴突修改发生在多在的范围。从L4向L2/3投射的轴突的原始生发过程，在细胞束皮质发育中大多有地形学上的特异性，不受触须拔除的影响。而成年视觉皮质的输入变化，可以改变轴突的感受野。成年细胞束皮质的轴突网络，其大范围组织的稳定性仍有待于研究。 小棘动态学。树突棘是皮质处理的重要生化部件，小棘的运动和翻转已经是许多体内成像研究的焦点。这些研究表明，小棘是高度动态的结构，受到感觉经验的动态调节。虽然研究的一些量化结果不太统一，但都同意下面的基本事实：1，活体内小棘在数小时内可以动态地增加或减少（小棘翻转spine turnover）；2，翻转随年龄而减少；3，小棘有不同的种类，它们的翻转率各异；4，厚的球状小棘比薄的翻转率低；5，出生后的后期发育中存在着小棘的单纯减少。 发育中的大脑，小棘有着高度活动性的丝状伪足，并有很高的翻转率，小棘的动态学受到经验的调节。运用体内双光子成像和电子显微镜对小棘重现成像，可以看到S1的许多树枝状突起带有突触，但最近撤回的小棘位点这种连结却是没有的，这提示，小棘的萌发和消除与突触的形成与消除是相关的。这个重要论点的结论性证据，可以从将来的突触的标记成像技术（如AMPA受体）得到。这些方法也可以应用到突触前结构，将会把我们从看得最清楚的领域（树突的解剖突起），带到我们最感兴趣的领域（功能性突触连结）。在成年大脑，小棘比较稳定，但细节却还有争议。作者认为，大而厚的小棘比薄的要稳定，但并不认为成年大脑内有75％，甚至有90％的小棘可以在几周内保持稳定。使这些发现更为复杂的是，不象树状突起，对小棘的分类还没有统一意见。有的把它看成是外肉伪足（有细长的突起，但没有球状头），有的把它看成是一种薄的小棘。电子显微镜的超微结构分析，将有助于解决这个争议。实验细节的进一步详细审查，如大脑暴露、药理学处理、动物种系、饲养环境等，对于比较小棘组间翻转和确定它在皮质可塑性中的作用，是必要的。 对细胞束皮质的结构可塑性分析，有几个重要发展方向。首先，在特异的细胞回路内，对各种细胞类型的结构动态学，设计独立的分析策略。第二个议题是线路特异性的起源。相邻的兴奋细胞束皮质神经元或者没有联结，或者共享四到五个突触末端。这种情况与预期的联结性有着根本不同。根据轴突和树突的几何学预测，一般通过一个末端相联结，很少有二个末端，基本上没有三个以上的。这样精细线路的起源，是活动依赖所致，还是基因所致，还一点都不知道。 第三个主要议题是，结构可塑性是如何与突触功效（如LTP和LTD）的功能性变化相关。在体内，LTP和LTD的后相位，与突触和小棘形成及消除相关。这样，通过LTP和LTD，活动性可以很快地调节A触效率。转而调节结构动态学，并导致对轴突和/或树突的长程效应。检查时，许多脊椎动物体内研究，报告突触的结构和功能是并行发生变化的。但是，在非脊椎动物研究中，结构和功能的可塑性，是经不同的信号途径来独立控制的，所以非并行变化的可能性目前还不能排除。 展望和小结 Ramon y Cajal 曾经指出，皮质是个非常困难的东西，一个无限复杂的组织，任何简单化处理方法都将归于失败。对S1可塑性的大力研究，就是为了避免这样一种简单化。S1地图可塑性不仅仅是一个整体，而且还有许多独特的形式，涉及多种成份的、细胞机制、可塑性位点等。类似的复杂性似乎也存在于皮质的其它区域。 我们来自何方？最有希望的方法是，把新的基因学的、光学的、生理学的技术结合在一起。在转基因方法上，最近的进展是，让一个完整的大脑里，通过转染发生细胞的基因改变。转染细胞这时可以进行电生理分析，通过双光子靶向途径体内记录，这样可以探测到感觉反应的发育和可塑性效应。这种操作的巨大时空特异性，有助于确定基因或单细胞活动模式是如何实现如可塑性这样的系统水平的特征。 第二个挑战是要鉴定驱使可塑性的其它突触学习规则。这里一个明显的方法是运用最新的多位点记录技术进展，把自然发生在活体内的神经网络活动模式特征化，搞清如何这些模式是如何驱使地图的可塑性。第三个挑战是发展计算机工具和理论框架，这对于理解各种独立的机制和可塑性位点，包括功能和结构的变化，是如何在皮质回路一起作用的，产生出整个地图的可塑性。最后，将来的研究一定要带上细胞束皮质可塑性的行为和知觉的结果，除了个别以外，这在目前是很难理解的。尽管很复杂，对S1地图可塑性的一个机制性、细胞水平的解释，已经变得可触及到，这对理解皮质信息的储存将是重要的一步。 | 
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