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细胞凋亡新见解及进展
细胞色素C从线粒体上如何释放?
尽管现在没有人怀疑细胞色素C从线粒体中的释放是对细胞凋亡非常重要的，但此过程如何发生还是存在许多问题的。一些研究者认为是一些促进凋亡的因子如Bax直接作用于线粒体的外膜（OMM-outer mitochondrial membrane），打开通道让细胞色素C流出。但另一些研究者认为Bax的作用是非直接的，是与一些通透转变孔蛋白（PTP-permeability transition pore）的成分共同作用的。这可能导致了线粒体的发泡，最终导致了细胞色素C的释放。
Donald Newmeyer and co-workers 在Cell上发表的文章对第一种假设提供的支持，他们发现激活的Bax能介导线粒体外膜中超分子开放复合物的形成。研究者在无细胞的体系中复制出了整个线粒体的行为。
Donald Newmeyer and co-workers首先分离了爪蟾细胞的OMM，而且让它们形成囊泡。尽管这些囊泡中包含着许多OMM中的蛋白例如PTP，但缺没有线粒体的基质成分和内膜蛋白成分。研究者接着发现用寡聚化的活性Bax（OG-Bax）或切割形式的另一种促进凋亡蛋白Bid（OG-Bax）都能促进囊泡中10-2000Kda分子量大小的fluoroscein dextrans释放。相反，如果用抗凋亡的因子如Bcl-XL处理则抑制dextran的释放。
因为脂质双层上没有整体的破坏，所以可能是膜上的穿孔。研究者构建了两种形式的无蛋白脂质体，从线粒体脂类制备的M型脂质体，和从微囊脂类中制备的ER型脂质体。研究者发现OG-Bax能显著的促进蛋白的M型脂质体中的释放，N/C-Bid单独不能对两种脂质体的蛋白释放有作用，但能促进OG－Bax对M型脂质体的作用。
两种脂质体的主要区别是M型脂质体含有cardiolipin，研究者因此认为cardiolipin对Bax对膜作用非常重要。有趣的是不能被Bax穿透的内膜IMM却富含cardiolipin。研究者的这个研究为凋亡过程中的一个重要事件做了出色的阐明，当然在许多具体过程中的详细情况还需要进一步研究。
相关文章及链接：
ORIGINAL RESEARCH PAPERS
Kuwana, T. et al. Bid, Bax, and lipids cooperate to form supramolecular openings in the outer mitochondrial membrane. Cell 111, 331-342 (2002) | PubMed |
Caspase对线粒体凋亡反应的激活
细胞凋亡可以从许多途径起始，其中两条途径是细胞因子诱导的或是压力诱导的。这两条途径依赖于caspase的激活，这两条途径的具体进行曾经被认为是十分不同的，最近Lazebnik's group在Science上的报道发现这两条途径其实也是有相似的途径的。
压力诱导的细胞凋亡由类似DNA损伤之类的刺激产生，依赖于Bcl-2家族成员活性与线粒体完整程度的敏感，如果线粒体的膜通透，释放出细胞色素c，细胞色素c则与Apaf-1一起激活caspase-9，和其它的不依赖caspase的途径。在这个过程中，线粒体具有十分重要的作用。而在细胞因子诱导的凋亡中，线粒体的作用则仅仅是被动的放大器，caspase的激活导致自催化的反应过程，线粒体只是放大了caspase的信号。Lazebnik's group发现DNA的损伤诱导caspase调控线粒体的通透性，反之亦然。
他们研究含有E1A原癌基因而使caspase-9的激活易化的IMR90E1A细胞中caspase-2的功能，他们用RNAi技术去除了caspase-2，惊奇的发现抑制了DNA损伤诱导的凋亡，与抑制Apaf-1产生的凋亡抑制程度类似。这说明了caspase-2对细胞凋亡的重要性，研究者重新在这种细胞中恢复了caspase-2的表达后，细胞对凋亡刺激的敏感性又恢复了。Lazebnik's group发现在缺乏caspase-2时，细胞色素c不被释放出来，而且甚至在缺乏caspase-3，7，9的酶切过程时，caspase-2仍然被酶切，这说明caspase-2的激活是在它们之前的。研究者发现现有的5个人类肿瘤细胞系中2个细胞系的细胞色素c释放需要caspase-2，一个不需要，另外两个无法检测。
研究者接着发现用siRNA抑制caspase-2的表达后，Bax从胞质到线粒体的转运被抑制了，这也说明了caspase-2对线粒体激活的重要性。
这个研究的意义是很广泛的，让我们认识到线粒体的激活和caspase-2的激活可能并不是想我们以前所设想的那样。
相关文章及链接：
ORIGINAL RESEARCH PAPERS
Lassus, P., Opitz-Araya, X. & Lazebnik, Y. Requirement for caspase-2 in stress-induced apoptosis before mitochondrial permeabilization. Science 297, 1352-1354 (2002) | PubMed |
凋亡细胞碎片的清道夫
凋亡的细胞很讲卫生，它们在濒临死亡的时候，会将它们的遗骸小心的包起来不泄漏出去影响其它正常的细胞。相反的坏死的细胞则什么都不管了，细胞碎片会到处泄漏而引起周围的细胞产生炎症反应。如果凋亡的细胞不进行清理反应，也会历经第二次坏死。Nature上的最新文章报道了在凋亡细胞中存在安全保护的机制，不使凋亡的细胞历经二次坏死，这种机制利用一种原癌症因子HMGB1来对染色质结构进行改变。
HMGB1是一个DNA结合的结构蛋白，与核蛋白复合物的组装有关，当它被激活的单核细胞和巨噬细胞释放时也能起到炎症反应介导因子的作用。Marco Bianchi and colleagues发现这两种功能是有联系的。
研究者首先观察到HMGB1被坏死的细胞释放出来而不被凋亡的细胞释放。他们发现甚至在去垢剂将细胞膜完全通透后HMGB1与凋亡细胞的染色质还是紧密相联系的。核小体碎片是凋亡细胞的标记，他们发现事先用去乙酰化酶抑制剂对染色质进行作用能影响HMGB1与DNA的结合作用。这说明细胞凋亡的过程中发生了乙酰化水平不足，使得HMGB1能和DNA相结合。接着他们发现在凋亡过程中组蛋白H4确实是乙酰化水平很低的。
研究者发现缺失HMGB1的细胞与野生型的细胞对凋亡刺激的敏感程度一样，这说明HMGB1对凋亡的产生不是必需的。那么HMGB1与染色质的结合能避免其的泄漏而避免炎症反应吗？研究者将骨髓与HMGB1缺失的死亡成纤维细胞和野生型死亡的成纤维细胞进行温育，结果发现HMGB1缺失细胞清除单核细胞释放的TNF－α能力比野生型差很多。而用TNF－α和去乙酰化酶抑制剂同时作用与野生型的凋亡成纤维细胞则也能产生炎症反应。
通过他们的研究，确定与DNA相结合的结构蛋白HMGB1在凋亡过程中与染色质的结合确实能减少凋亡细胞产生的炎症反应。
相关文章及链接：
ORIGINAL RESEARCH PAPERS
Scaffidi, P., Misteli, T. & Bianchi, M. E. Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers inflammation. Nature 418, 191-195 (2002) | Article | PubMed |
凋亡细胞被吞噬的标记
垂死的细胞对于它们健康的邻居们是危险的，必须被迅速的清除。这个任务由吞噬细胞来完成，吞噬细胞能识别并吞噬凋亡的细胞。吞噬细胞识别的吞噬信号被认为是磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine-PS），在正常的细胞膜中存在于细胞质面，而在垂死细胞中则被暴露到细胞膜外面来，那么吞噬细胞是怎样识别这个信号呢？
Shigekazu Nagata and colleagues在Nature上报道一个分子能作为垂死的细胞和吞噬细胞的桥梁，这个分子是MFG－E8（the milk fat globule-EGF-factor 8），他们在寻找介导凋亡细胞和巨噬细胞的吞噬作用时找到了这个因子。
研究者开始用激活的小鼠巨噬细胞来免疫Armenian仓鼠，而制造一系列的抗体。其中之一被称作2422，增加了吞噬凋亡细胞的巨噬细胞百分比。Shigekazu Nagata and colleagues利用亲和层析和免疫共沉淀的方法找到了2422的目标蛋白，发现是一个MFG－E8的二聚体。其中提纯的较大形式（MFG-E8-L）不能于新鲜分离的胸腺细胞结合，但能与被地塞米松处理的胸腺细胞结合，地塞米松诱导胸腺细胞的凋亡。
那么MFG－E8－L怎样识别凋亡细胞呢？Annexin V已知能结合PS，但用MFG－E8－L进行预处理能减弱这个相互作用，这说明MFG－E8－L识别凋亡细胞上的PS。研究者发现MFG－E8－L包含一个RGD（arginine–glycine–aspartate）模体，此模体是能够结合整合素家族的蛋白。而整合素在吞噬细胞膜上存在，Shigekazu Nagata and colleagues进一步检测了表达高水平整合素的小鼠NIH3T3转化细胞株与包被PS的小孔板的黏附增加了。
这个发现令人兴奋，因为这第一次发现吞噬细胞怎样识别凋亡细胞，而且更增强了PS做为吞噬信号的证据。
相关文章及链接：
ORIGINAL RESEARCH PAPERS
Hanayama, R. et al. Identification of a factor that links apoptotic cells to phagocytes. Nature 417, 182-187 (2002) | Article | PubMed |
果蝇凋亡途径的启动
Caspase的激活是凋亡进行的必须途径，被IAP（'inhibitor of apoptosis'）所负调控。在果蝇中，细胞凋亡和caspase激活需要Reaper， Hid，Grim and Sickle家族蛋白，被称为RHG蛋白。在Nature Cell Biology上的一系列报道为这些蛋白之间的关系研究开辟了新的道路。
报道指出，DIAP（Drosophila IAP1）对于在体内启动RHG引起的凋亡是十分重要的，所有的研究组都发现RHG蛋白降低了DIAP的水平。在哺乳动物中IAP在促凋亡因子刺激后被蛋白酶体降解。而且IAP的RING-finger结构域具有E3活性，能让泛肽定位于目标蛋白上而被蛋白酶体进行降解。
研究者还发现RHG蛋白确实能诱导DIAP的泛肽化而使其被蛋白酶体依赖的途径进行降解，这个作用也需要DIAP的RING-finger结构域。
因为泛肽化作用需要E1－泛肽激活酶，E2－泛肽交联酶，和E3泛肽-蛋白连接酶，DIAP具有E3活性，Hermann Steller's group确定了E2酶UBCD1，对Reaper和Grim诱导的凋亡是必需的。Ross Cagan and John Nambu的研究组发现了另一个与E2有关的蛋白Morgue能与E2协同作用。
Sally Kornbluth and Bruce Hay还有令人惊奇的发现，RHG蛋白能降低蛋白的普遍翻译水平，对降低DIAP水平也有作用。
这些研究解决了在果蝇中DIAP怎样被失活和RHG蛋白怎样启动凋亡过程中的一些问题，但也提出了一些新的问题，还需要进一步研究。
相关文章及链接：
ORIGINAL RESEARCH PAPERS
Yoo, S. J. et al. Hid, Rpr and Grim negatively regulate DIAP1 levels through distinct mechanisms. Nature Cell Biol. 4, 416-424 (2002) | Article | PubMed |
Hays, R., Wickline, L. & Cagan, R. Morgue mediates apoptosis in the Drosophila melanogaster retina by promoting degradation of DIAP1. Nature Cell Biol. 4, 425-431 (2002) | Article | PubMed |
Ryoo, H. D. et al. Regulation of Drosophila IAP1 degradation and apoptosis by Reaper and UBCD1. Nature Cell Biol. 4, 432-438 (2002) | Article | PubMed |
S Holley, C. L., Olson, M. R., Colón-Ramos, D. A. & Kornbluth, S. Reaper eliminates IAP proteins through stimulated IAP degradation and generalized translational inhibition. Nature Cell Biol. 4, 439-444 (2002) | Article | PubMed |
Wilson, R. et al. The DIAP1 RING finger mediates ubiquitination of Dronc and is indispensable for regulating apoptosis. Nature Cell Biol. 4, 445-450 (2002) | Article | PubMed |
Wing, J. et al. Drosophila Morgue is an F box/ubiquitin conjugase domain protein important for grim-reaper mediated apoptosis. Nature Cell Biol. 4, 451-456 (2002) | Article | PubMed
抑制神经细胞凋亡的分子伴侣
细胞凋亡是神经系统发育的重要调控手段。以前发现heat-shock cognate 70 (Hsc70)可能是促进细胞存活的因子，现在Rubio et al.在European Journal of Neuroscience上报道发现Hsc70能保护神经前体细胞不凋亡。
Hsc70属于分子伴侣和热激蛋白家族，具有分子伴侣的功能，帮助新合成的蛋白质进行折叠和装配。但它在发育中的表达模式的变化是很大的，这也让研究者想到可能它具有其它的功能。
研究者首先研究了鸡胚在发育中的正常细胞凋亡过程。他们发现尽管整体上细胞凋亡的水平比较低，但在神经管上有个别的点有不同水平的凋亡现象。他们接着发现Hsc70表达在凋亡水平较高的区域中，但却不表达在垂死的细胞中。
研究者用反义核酸技术将Hsc70在鸡胚内的表达进行抑制，他们发现这升高了凋亡的水平，但死亡的细胞和垂死的细胞仍然聚集在与正常胚胎相同的区域中。
虽然研究者以前发现Hsc70在凋亡细胞中的水平比较低，但这个实验第一次证明了Hsc70的活性与细胞凋亡在神经系统发育中的直接关系。
研究者发现Hsc70的抑制导致了被激活的caspase3水平的上升，可能是其抑制凋亡的功能所在。
相关文章及链接：
ORIGINAL RESEARCH PAPERS
Rubio, E. et al. Programmed cell death in the neurulating embryo is prevented by the chaperone heat shock cognate 70. Eur. J. Neurosci. 15, 1646-1654 (2002) | Article | PubMed |
TNF的促凋亡信号
肿瘤坏死因子TNF－a能与两个受体结合，一种受体TNF－RI的胞内结构域包含死亡结构域，能诱导凋亡，而另一种受体TNF－RII却没有胞内的死亡结构域，其胞内结构域能与抗凋亡分子相结合，例如TRAF和IAP。但是通过TNF－RII的信号途径却能增强TNF－RI受体的促凋亡作用，Jonathan Ashwell and colleagues在Nature上的报道发现了TNF－RII信号途径的促凋亡元件。
以前的工作发现通过TNF-RII的信号传导能降低抗凋亡分子TRAF的水平。研究者用两个不同的细胞系来进行研究，其中Jurkat T细胞系是含有TNF-RI受体而TNF-RII受体水平很低的，4E3细胞系是Jurkat T细胞系转入TNF-RII构建的。研究者发现用TNF进行刺激后，在4E3细胞系中TRAF的水平降低。
Jonathan Ashwell and colleagues重复了这个实验，但加入了蛋白酶的抑制剂，他们没有发现TRAF水平的下降。他们接着用TRAF2的抗体用免疫沉淀的方法发现了多聚泛肽化的TRAF，指出TRAF的降解是这种反应的关键。那么是这么介导了TRAF的降解呢？研究者发现是IAP，研究者在体外和体内都发现c-IAP1能介导TRAF的泛肽化。
这个研究表明了TNF-RII信号传导产生了促进凋亡信号的原因，是c-IAP1促使TRAF泛肽化降解进而增强了凋亡的信号。
相关文章及链接：
ORIGINAL RESEARCH PAPERS
Li, X., Yang, Y. & Ashwell, J. D. TNF-RII and c-IAP1 mediate ubiquitination and degradation of TRAF2. Nature 416, 345-349 (2002) | Article | PubMed |
凋亡过程的内外交汇
细胞的凋亡有两个独立的途径，一个是外部的，通过死亡受体，一个是内部的，通过线粒体。这两个途径在激活caspase水平会进行会聚，而在之前则被认为是完全分离的。现在Xiangwei Wu and colleagues在Genes and Development上的文章认为这两个途径存在着对话－crosstalk。他们发现由TRAIL（TNF-related apoptosis-inducing ligand）有关的外部信号途径在杀死人类肿瘤细胞时依赖于内部的线粒体途径。
Xiangwei Wu and colleagues一开始用缺乏内部途径蛋白Bax的细胞来进行实验，看看TRAIL诱导的细胞凋亡是否需要这个蛋白。对Bax的定位检测发现在用TRAIL处理之前，Bax位于胞质中，用TRAIL处理后，Bax则转位至线粒体中。用TRAIL途径的抑制剂作用抑制了Bax的转位，说明这个转位过程是需要外部凋亡信号途径的。
那么Bax转位至线粒体的效应是什么呢？与内部凋亡信号相联系吗？Xiangwei Wu and colleagues发现Bax的缺乏阻断了内部凋亡信号因子从线粒体中的释放，如细胞色素c和Smac。但是TRAIL介导的凋亡在没有细胞色素c介导的caspase激活条件下仍然发生了，但Smac的释放则对TRAIL介导凋亡是必需的。
Smac与一个抑制蛋白XIAP（X-chromosome-linked inhibitor of apoptosis）相结合，去除其对caspase的抑制作用。因此Xiangwei Wu and colleagues认为是TRAIL介导的Bax转位让Smac从线粒体中释放出来，然后再作用与XIAP，进而启动凋亡程序。
相关文章及链接：
ORIGINAL RESEARCH PAPERS
Deng, Y., Lin, Y. & Wu, X. TRAIL-induced apoptosis requires Bax-dependent mitochondrial release of Smac/DIABLO. Genes Dev. 16, 33-45 (2002) | PubMed | ISI
凋亡机制的新发现-engulfment
秃鹫是等猎物死后再把它吃掉，而鲨鱼则要先把猎物杀死。在凋亡过程中，凋亡碎块的去除原来认为是采取秃鹫模式，巨噬细胞要当细胞已经凋亡或就要死的时候对细胞进行清除。而在Nature上的两篇文章认为engulfment机制采取鲨鱼类似的机制，在杀死的过程中主动的进行。
两个组都在线虫中研究细胞凋亡。线虫细胞的凋亡需要几个杀手基因，ced-3，ced-4和egl-1，对engulfment过程形成两个相互部分重合的途径，第一个途径由CED－1和CED7组成于碎块的识别有关，CED－6用来介导CED－1的信号。第二个途径由CED－2，CED5，CED－10和CED－12组成，与在垂死的细胞中形成胞质骨架延展有关。
Horvitz and colleagues开始引起凋亡缺陷的突变体。令人惊奇的是他们找到的突变全是engulfment有关基因的突变，这些基因能增强ced-s(n2427)缺陷的细胞凋亡。更进一步的研究发现尽管engulfment有关基因对于细胞凋亡初始阶段并不是必需的，但它们对于细胞在被杀死过程中进行的其他行为却是必需的。研究者发现这些基因在engulfing的细胞中作用，而不是在垂死的细胞中。它们看上去并不抑制抗凋亡基因如CED－9的保护作用。
Hengartner and co-workers从另一个方向进行了研究，用一个四维Nomarski time-lapse成象显微镜跟踪凋亡过程中的动力学和形态学变化。他们也得出了同样的结论，CED－3突变的细胞在巨噬细胞被engulfment基因突变抑制的情况下能够存活。
这两个研究都表明engulfment相关基因突变能使细胞逃离死亡的魔爪。
相关文章及链接：
ORIGINAL RESEARCH PAPERS
Reddien, P. W., Cameron, S. & Horvitz, H. R. Phagocytosis promotes programmed cell death in C. elegans. Nature 412, 198-202 (2001) | Article | PubMed |
Hoeppner, D. J., Hengartner, M. O. & Schnabel, R. Engulfment genes cooperate with ced-3 to promote cell death in Caenorhabditis elegans. Nature 412, 202-206 (2001) | Article | PubMed |
介导神经保护功能的caspase3
Caspase3的激活与细胞凋亡几乎是同步的。因此关于caspase3的酶切对神经细胞产生保护凋亡的功能的发现十分令人吃惊，这个功能被称作预条件化。McLaughlin et al.在PNAS上报道，预条件化的可能机制是caspase3有限的激活来诱导后续的神经保护功能。
短暂的有害刺激，例如瞬时脑缺血，能够保护神经元抵抗更严重的损伤。预条件化效应需要蛋白质的合成，而且与已知凋亡的早期信号通路有关。例如代谢失调导致ATP敏感的钾离子通道开放和反应性氧自由基的产生（ROS）都对预条件化有贡献，而且能够激活热激蛋白质。
这个新研究发现在预条件化过程中，细胞凋亡途径的作用非常显著。研究者在体外模型和体内模型中都发现预条件化处理能够激活caspase3的酶切，而且被切割的caspase3片段在最大神经保护时期的神经元中存在。尽管有caspase3的存在，预条件化的神经元没有丝毫的要细胞凋亡的迹象。
McLaughlin et al.接着发现ATP敏感的钾离子通道阻断剂和ROS抑制剂都能够抑制caspase3的激
活，而下游的目标蛋白是HSP70。研究者因此提出一个模型，预条件化刺激首先激活ATP敏感的钾离子通道并产生ROS，导致caspase3被激活，被激活的caspase3与HSP70相结合，这个相互作用抑制了caspase3的凋亡促进功能。因此介导神经保护功能的效应蛋白是HSP70。他们发现用HSC70来抑制HSP70的升高确实能够阻挡神经保护功能，这与他们提出的模型是一致的。
通过这个研究让我们对诱导神经保护的预条件化作用的大体信号传导有了初步认识，当然还需要更多的工作来对神经保护的过程和意义深入研究。
相关文章及链接：
ORIGINAL RESEARCH PAPER
McLaughlin, B. et al. Caspase 3 activation is essential for neuroprotection in preconditioning. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 715-720 (2003) | Article | PubMed |
FURTHER READING
Mattson, M. P. Apoptosis in neurodegenerative disorders. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 1, 120-130 (2000) | Article | PubMed |
线粒体DNA的突变是老年化和细胞凋亡的重要诱因
Chomyn A, Attardi G.
MtDNA mutations in aging and apoptosis.
Biochem Biophys Res Commun 2003 May 9;304(3):519-29
There is considerable evidence that the oxidative phosphorylation capacity of human mitochondria declines in various tissues with aging. However, the genetic basis of this phenomenon has not yet been clarified. The occurrence of large deletions in mtDNA from brain, skeletal, and heart muscles and other tissues of old subjects at relatively low levels has been well documented. We discuss their possible functional relevance for the aging processes. On the contrary, until very recently, only inconclusive and often discordant evidence was available for the accumulation of mtDNA point mutations in old individuals. In the past few years, however, an aging-dependent large accumulation of mtDNA point mutations has been demonstrated in the majority of individuals above a certain age. These mutations occur in the mtDNA main control region at critical sites for mtDNA replication in fibroblasts and skeletal muscles. The extraordinary tissue specificity and nucleotide selectivity of these mutations strongly support the idea of their being functionally relevant. Evidence in agreement with this conclusion has been provided by the very recent observation that an mtDNA mutation occurring in blood leukocytes near an origin of replication, which causes a remodeling of this origin, occurs at a strikingly higher frequency in centenarians and monozygotic and dizygotic twins than in the control populations, strongly pointing to its survival value. The present article reviews another area of active research and discussion, namely, the role of pathogenic mtDNA mutations in causing programmed cell death. The available evidence has clearly shown that mtDNA and respiration are not essential for the process of apoptosis. However, the limited and sometimes contradictory data indicate that the absence or impaired function of mtDNA can influence the rate of this process, most probably by regulating the production of reactive oxygen species or the lack thereof.
Cytokine & Growth Factor Reviews 14 (2003) 53–66
Non-apoptotic Fas signaling
Harald Wajant∗, Klaus Pfizenmaier, Peter Scheurich
认为Fas/FasL通路不一定诱导细胞凋亡,它在也能stimulate proliferation and differentiation,以及在炎症反应中起到重要作用.
它的下游主要是NF-kappaB和JNK,这对传统的凋亡因子提出了挑战,可能许多凋亡因子还有更多的功能,同时这也将凋亡与增殖联系起来,这也符合许多生命现象,尤其在发育过程中,细胞增殖过程中一直伴随凋亡,不断淘汰"不正常"细胞,从而使正常细胞更"正常"
Necrosis: a specific form of programmed cell death?
Experimental Cell Research 283 (2003) 1–16
认为许多信号分子和因子都参与了细胞坏死过程,因此认为坏死也不单是细胞被动的死去,也可能是由于主动的过程,同时坏死也是细胞对应激等因素的反应结果
另外还有由凋亡蛋白（apoptin）引起的细胞凋亡，虽然整个途径还不是很清楚，但已知是凋亡蛋白进入细胞后，向细胞核聚集，并形成多聚物。这过程伴随着凋亡蛋白本身第108位苏氨酸的磷酸化，然后导致不依赖于p53蛋白的凋亡过程，并且，此凋亡过程只发生在肿瘤细胞和转化细胞中，在正常细胞中，好像是由于没有能使108 Thr磷酸化的激酶作用，而不会发生凋亡过程。
check this out, have some relation here with apoptosis.外周神经轴突的损伤后再生依赖于从损伤神经元上产生神经突起的信号机制激活。Desbarats et al.在Nature Cell Biology上报道这个机制中一个重要的成分是Fas受体，Fas受体是与介导细胞凋亡有关的。这个研究提出了Fas介导神经突起生长的重要机制。
Fas最初是在淋巴细胞中发现的，Fas受体配体FasL刺激Fas受体后导致caspase8的酶切。这个caspase的启动导致细胞的凋亡。但在接下来的研究中，人们陆续认识到在其他细胞，包括神经细胞和神经胶质细胞中，FasL和Fas受体有促进神经生长的重要功能。
Desbarats et al.在两种细胞系中检测了Fas的功能，T细胞白血病细胞系和神经母细胞瘤细胞系。他们发现在T细胞中Fas导致caspase的激活而细胞发生凋亡。而在神经母细胞瘤细胞系中，情况变的不同，caspase8并不被切割，而细胞也并不发生凋亡。细胞对Fas作出的反应是生长出良好的神经突起，细胞内的ERK途径被激活，此信号途径以前就被认为是与神经突起生长有关的。研究者对背根神经节用Fas交连的抗体处理，发现Fas介导的ERK激活也能在原代感觉神经元中诱导神经突起生长。
Desbarats et al.还发现Fas还能够在体内促进轴突的再生。他们发现在Fas缺陷的小鼠中，神经损伤的恢复变慢了。而将Fas注入野生型小鼠的损伤神经纤维也能促进神经再生。研究者发现Fas受体的死亡结构域突变后对这些促进神经再生是不需要的。
这个研究提出了Fas信号通路对神经再生的重要意义，对神经再生的研究提出了新的方向。
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