第11篇 现代医学的困境(7)— 癌发生的“基因突变”理论是不正确的ffice ffice" /> 作者: 中国医药信息学会北京分会后现代理论医学专业委员会主任委员杨鸿智 (一)“正常组织细胞癌变”说法的不准确性 首先看一下目前医学专业内常见的标准说法,这个说法就是“正常组织细胞”癌变。如武忠弼主编《病理学》中的论述: 肿瘤的概念:肿瘤是机体在各种致瘤因素协同作用下,局部组织的细胞异常增生而形成的新生物。这种新生物常表现为局部肿块。肿瘤细胞是从正常细胞转变而来的,但它变成肿瘤细胞后,就具有异常的形态、代谢及功能。它生长旺盛,常成持续生长,与整个机体不协调,并在不同程度上失去了发育成熟的能力。有些甚至接近幼稚的胚胎细胞。这在恶性肿瘤表现尤其明显。近年认为,致癌因素作用于细胞的遗传物质,主要是DNA,引起遗传密码的改变,使某些关键的细胞调控基因突变或过量表达。随着细胞的分裂,这些遗传物质的改变仍能按照遗传法则不断地传给子代细胞。这样,即使在致瘤因素不存在时,肿瘤细胞的生长和代谢特点仍能继续维持。甚至当把肿瘤细胞接种到体外培养基培养时,这种特征在一定程度上仍能保持下去。(第141页)。 以上摘录指出,癌细胞是由正常组织细胞经基因突变后形成的。这一概念是一个很重要的概念。它不仅是医学的专业概念,也成为社会大众对癌症的基本认认识。我们现在提出这个概念的目的,一是明确“现代医学”是如何表述癌这个概念的。第二,是要指出这一概念的不全面性、模糊性。并由此导出我们对癌症的新认识。“正常组织细胞”概念的模糊性在于,所有正常组织,并不是由一种细胞组成的,而是存在着一个复杂的层次序列。而“正常组织细胞”没有指出是哪一类细胞。以血细胞为例,血细胞的层次是: 全向干细胞——多向祖细胞——单向祖细胞——早期幼稚细胞——成熟细胞 这么多层次种类的细胞,用一个“正常组织细胞”来说明是太粗糙了。这种说法实际上只保留在大体解剖水平,还没进入细胞水平。因为进入细胞水平一看,有这么多细胞,只简单说一个“正常组织细胞”就等于什么也没说。 (二)细胞质代谢系统对基因的制约 正常组织是一个从干细胞到终末分化的功能细胞的系列组织。简单地讲,癌细胞由正常组织细胞“去分化”发展而来的说法是不确切的,正常组织中最后的成品细胞是终末分化的功能细胞,这些细胞不能再非裂,如果说还有什么变化在等待着它们,那便是死亡。说这些功能细胞发生了去分化,又具有了分裂功能,这是不确切的。无可否认,癌细胞是处于干细胞和功能细胞之间的中间形态的细胞,那么,为什么只能说它是功能细胞的“去分化”而不能说它是干细胞没有分化到功能细胞之前就停止在中间状态呢?总之,“去分化”理论是一个事实加一个推论。癌细胞的中间形态是一个事实,而“去分化”是一个推论。我们现在的问题是不要被这个推论所局限。细胞的分裂不单是由细胞核决定,还于细胞质有关。这些功能细胞即使基因突变,具有了重新分裂的功能,如果细胞质缺少必要的功能蛋白相配合,还是不能完成细胞分裂。人们认为功能细胞受到致癌因素的作用,发生基因突变,细胞就会变成不停分裂的癌细胞。我们现在要指出的是,这种认识是不对的。为了说明这个问题需要知道一个知名,那就是,基因的复制、表达,必需要有细胞质中一定的蛋白质代谢系统的支持。卵细胞、干细胞这样的细胞之所以能够不断分裂,增殖,是因为细胞质内有一个全能的代谢系统的支持。在干细胞向功能细胞分化发展的过程中,每前进一步,干细胞就丧失一些代谢功能,直到分化成最后的功能细胞时,继续分裂的代谢功能已经全部丧失。因此,认为功能细胞会退行性变化,重新获得细胞分裂的能力,是不可能的。这样就可以得出一个结论:终末分化细胞是不会癌变的。 可能有些人会认为高等多细胞生命与单细胞生命的差别只在于大小和所含细胞的多少。这是片面的。这个差别主要是细胞的分化问题。单细胞生物向多细胞生物的发展,除细胞量的增加外,更重要的是细胞分化成各种不同功能的专业细胞。这些具有特别生理功能的专业细胞,从生理功能方面讲是专业化了,高级了,发展了,但是,为此,这些细胞也付出了沉重的代价。就是它自身丧失了完整的代谢体系,并因此失去了不断分裂的能力。这在实际中就表现出这些细胞寿命的有限性。 医学研究的对象是生命。生命的一个重要现象是生长、衰老、死亡。医学的任务就是研究生命的这个生长发展的过程,并在这个过程发生问题时,给以适当的调整。个体发育,是指从受精卵形成胚胎、胚胎生长成个体,个体再继续生长、成熟,又形成下一代的卵细胞和精子,而后,个体逐渐衰老死亡。对于人这样的高等多细胞动物来讲,整个生长发育过程中最重要的一件事是分化问题。细胞分化是指生物个体发育过程中通过细胞分裂,在细胞之间产生形态结构功能上稳定性差异的生命活动过程。在形态、功能、结构上有了稳定性差异的细胞,称为分化细胞。生物在个体发育过程中,通过细胞分裂增加细胞的数目,通过细胞分化,增加细胞的种类,形成各种组织、器官、系统,最终形成一个有生命的个体。在有性或无性生殖时,多细胞生物都是通过有丝分裂产生出所有的细胞。受精卵的卵裂就是一系列的有丝分裂。按照传统教科书的说法,如果发育系统只是有规律地进行有丝分裂,只要DNA复制不发生什么变化,则所有细胞的基因组信息就不会有任何差别。如果真的是这样的话,那么子代细胞与亲代细胞完全一样,而这样完全一样的细胞在一起,只能形成细胞“群体”,而不会成为高等多细胞动物。研究发现,对于高等多细胞生物,在发育过程中虽然子代细胞完全遗传了亲代的DNA构造,但是在不同的子代细胞中只使用一小部分遗传信息。每一类形的细胞只表达一套特定的蛋白质。由于使用表达遗传信息的不同,造成了子代细胞的形态功能的不同。即形成细胞分化。从细胞壁8层次的角度来看:分化从卵细胞的受精、卵裂、三胚层的出现开始,每个胚层的组织细胞分化,逐渐取代之以各种干细胞:多能干细胞、不定向干细胞、定向干细胞和直到丢失细胞分裂能力的终端分化细胞。干细胞是一类增殖较慢,但能自我维持增殖的细胞。这些细胞存在于各种组织的特定位置上,从这些细胞可以产生另外一群具有有限的,而分裂迅速的转移细胞群。转移细胞群是一类能快速增殖,但缺乏自我维持能力的细胞,而且是分裂次数有限的细胞群。它进一步成为终端的分化细胞。终端分化细胞,这是一些停止分裂,不能返回增殖周期的细胞。如人的红细胞,这些无核的细胞是不能再去分化的。 细胞分化的特点: 1分化细胞来自于共同的母细胞——受精卵。而后代之以各层次的干细胞。这一点是同细胞分裂相类似,所不同的是,细胞分化形成的子代细胞在形态、结构、功能上发生差异,这是由于分化细胞拥有专一基因的表达产物,因此,是由于基因的选择性表达造成细胞的分化。 2在个体发育中,细胞分化是不可逆的。一旦分化启动,诱导分化的因子不存在时,分化也继续进行,而且是稳定的。(这一条为中枢抑制疗法治疗癌症提示了一个重要的理论依据,这表明即时的、间断的中枢抑制治疗,可以对癌细胞的分化起持续的治疗作用。) 3分化细胞对于大多数生物种类来说,虽然形态各异,功能不同,但仍保持全部基因组。这是分化细胞仍具有全能性的基础。也是动物克隆的基础。 4细胞的分化是有限的活动,不是无限的。在几百万亿个细胞的有机体中,只有几百种类型的细胞构成若干组织和器官。 分化的本质是生命物质的相互作用。按照基因理论,生命的全部遗传信息都储存在细胞核的DNA中,而DNA的作用就是遗传信息的保留和传递。如果不发生意外的话,任何细胞的分裂增殖只能产生和亲代细胞一样的细胞。这样就不会有多种细胞组成的高等生命的存在。要想有高等多细胞生命,就要使卵细胞在分裂后产生不同的细胞。这就要求在卵细胞分裂时,基因的表达要发生改变。经研究认识到,这些能使细胞核在分裂中做不同表达的控制物质存在于细胞质中。这种存在于细胞质中的决定基因表达方向的机制,研究人员命名为“决定”。这个“决定”像DNA一样,也是生命母体留给子代的遗传信息的一部分。即遗传信息有两部分,一部分是基因,这是比较固定的内容。还有一部分是存在于细胞质中的物质,由它们决定基因的表达方向。一旦卵细胞开始分裂,如一个卵细胞分裂成两个细胞,那么,这两个细胞之间就存在一种相互作用。这种相互作用就成为这两个细胞存在的环境。这个环境不仅决定了两个细胞当前的存在状态,同时也相应地影响了这两个细胞下一次分裂时子代细胞的结构功能。这种由细胞所处环境决定细胞发展前景的机制,研究人员给起了一个专用名词叫“分化”。对于一个细胞来讲,在它分裂之前,由细胞内部细胞核基因与细胞质操纵物质所决定的细胞分裂方向,被称为“决定”。而在此分裂前,亲代细胞所处环境的作用因素所决定的细胞分裂方向被称为“分化”。决定与分化不是绝对不同的。每一次分化之后产生的子代细胞中亲代细胞所处环境作用因素,已成为子代细胞内细胞质物质的既成内容,这个内容也就成为子代细胞下一次分裂前的决定因素。也就是说,亲代的分化因素将转变成子代的决定因素。决定因素内容不是一成不变的,不是由卵细胞一次永远决定好的。而是随着每一次的细胞分裂都会具有新的内容。“决定”内容不断在改变;“分化”内容也不断在改变。所以,最后落实到一个细胞上,决定它发育方向的因素是一个十分复杂的物质相互作用的整体情况。不仅在生物的胚胎发育中是这样,在成年生物体中,组织功能细胞正常死亡或病理性死亡后,干细胞在增殖补充这些损失的细胞时,也是这样。这时,影响细胞实现正常分化的因素有两个,一个是干细胞内部的“决定”因素,另一个是干细胞所在组织的环境因素。如果干细胞所在组织的环境因素存在阻碍干细胞分化的成分,至使干细胞虽然在增殖,却不能分化成所需的组织细胞。那么,这些干细胞就变成癌细胞。这些干细胞不断增殖的动力,来在自于自己细胞内部的“决定”因素。这个决定是机体与生俱来就有的,是从上一代遗传下来的,这也正是干细胞的基本使命。 (三)克隆技术说明什么 克隆技术是用体细胞的全套基因培育出完整生物个体的技术。现在科学界认为,这个技术说明体细胞的基因组确实具有继续分裂和发育的能力。而这也从侧面证明体细胞是能够经过基因突变而获得不断分裂的能力。 但是,我这里要指出的是,这件事其实是证明了体细胞不能继续分裂。 克隆的实际过程中有一个非常重要的环节是要把体细胞的基因组从体细胞中拿出来放到卵细胞中去(卵细胞原来的基因已经被去除)。也就是说,体细胞的基因是在卵细胞的细胞质中发育成生物个体的。这件事说明: 1 体细胞基因有发育成生物个体的能力。 2 体细胞之所以不能发育成生物个体,是因为细胞质没有支持基因组发育的代谢系统。 3 卵细胞中有这个代谢系统,所以体细胞的基因可以在卵细胞的细胞质中发育成生物个体。 克隆这件事不但说明了基因与细胞质之间的相互作用关系,同时也说明了体细胞不具有继续分裂的能力,即使在基因发生突变,“具有了”继续分裂的能力时也不行。克隆技术表明体细胞经过基因突变而成为癌细胞的说法是不能成立的。 (四)引发肿瘤的化学物质的多样性和对组织施加的作用的异质性说明基因突变理论的不确定性 体细胞突变理论有问题。一个是能够引发肿瘤的化学物质多种多样;另一个是由化学物质和辐射作用两者对组织施加的作用具有异质性。对此,凯恩斯写道:但是,在整个癌症研究领域令人失望地缺乏一致性。也没有对似乎存在的种种致癌物的效应实施管理的根本规则。一个物种对一种致癌物敏感而对另一种不敏感,而诸如2-萘胺之类的一定致癌物总会找出一种像膀胱,那样的特定组织来攻击而表面上留下其他所有的组织不予触动。因此,任何有关癌的突变起因的简单理论,似乎都是站不住脚的。 癌症研究工作开始时的指导思想是还原论的,即人们 想找到“一个”统一的,最基本的致癌物质。第一阶段是发现化学物质致癌、放射性致癌等。但这第一步就遇到了困难,因为发现的致癌化学物质很多,找不到唯一的物质和唯一的机制,这样,就无法作到“还原”。第二阶段,从化学致癌发展到体细胞基因突变致癌,认为刺激只是表面现象,引起细胞基因突变才是癌发生的根本原因。这似乎有了“还原论”的味道,但是很快又发现,很多致癌的化学物质并没有引起体细胞的基因突变,而且,相反方面,有些体细胞虽然发生了基因突变,可是并不一定会导致癌症的发生。这样,“体细胞基因突变”导致癌症发生的理论又不能成立。这样,将癌症发生的原因还原到体细胞基因突变上又落了空。 (五)癌症前那个漫长的潜伏期与基因突变不符合 另一个总也解不开的谜,是致癌物引起发癌症前那个漫长的潜伏期,又是怎么一回事?作为一种以瞬间变化著称的突变,它怎么能与缓慢的长期的肿瘤形成扯在一起呢?现代医学一方面提出癌症的发生是因为基因突变,另一方面也注意和承认应激反应在癌症发生中的作用,这样,现代医学提出了两个癌症发生的可能性,而使自己陷入两难的矛盾之中。许多学者研究了应激影响肿瘤发生的可能性,以下事实已无可怀疑,即长期地对身体某一局部用刺激原刺激,可以在该受伤部位引起瘤形成。例如,已确切证明,局部的瘤形成可被如下的刺激诱发,如子宫托刺激子宫颈,太阳辐射刺激皮肤等。 (六)社会心理因素与肿瘤的密切关系否定基因突变理论 恶性肿瘤是多种因素综合作用的后果。其中社会心理因素与肿瘤有密切关系。北京市肿瘤防治研究所流行病研究室自1982年以来,用心理学测量表进行初步调查,结果发现:抑郁,内向和不灵活的性格,紧张的人际关系,不和睦的家庭生活,意外事件等都与多种恶性肿瘤的发生明显相关。我国文革动乱时期,一些受精神打击的领导人先后因癌症而去世,其中有夫妻先后因结肠癌与肺癌在三年内死去,使人对心理应激的作用有了更多的注意。最近几年,人们注意力转到心理社会压力和癌症之间的关系上。这些工作都是值得重视的。为解决癌症这个难题提供了新的思路。有关应激,心理冲突和人格特性同癌症之间关系的证据,已经得到了广泛的考察,结果发现,对癌症病人影响最大的人格特征是内在的愤怒和敌视。癌症病人具有较高的焦虑水平,易怒,抑郁,敌视否定一切,压抑自己的情绪。 (七)“癌的体细胞突变理论”从来没有真正得到检验 贝伦布卢姆甚至早在1952年便过细地考虑了该理论缺乏证据的问题:除许多致癌物能够引起生殖细胞的突变,许多突变因素可以起致癌物的作用的环境证据,“癌的体细胞突变理论”从来没有真正得到检验。因此,它不是一种理论,而仅仅是一种假说。肿瘤的特性是永久性这一事实并不必然意味着,在细胞里发生的变化是由于突变,因为我们知道生物现象肯定不是突变的。然而看来好象是不可逆的。最后,即使突变理论是用于说明致癌作用的“启动阶段”,仍然有在漫长的潜伏期造成“潜伏的肿瘤细胞”转变为真正的肿瘤这样重要的“促进阶段”。这一过程的性质仍然是一个谜。 |